脊髓性肌萎縮症（SMA）的幹細胞治療

我們總結了可能影響您對幹細胞治療反應的不同因素，以及我們北殼科技如何解決每個因素，以確保我們使用最安全的程序為您提供最高的療效。

• 幹細胞劑量/數量： 幹細胞的劑量越高——當然在限度內——反應就越好。在北殼科技，我們為 SMA 施用約 120-400,000,000,000,000 個細胞（取決於兒童的體重和年齡）的最佳劑量。

• 給藥途徑/方法： 研究表明，將鞘內注射（通過直接在大腦腦脊內進行腰椎穿刺）與傳統的靜脈注射途徑相結合，比單獨進行靜脈注射（這會導致幹細胞在到達大腦之前進入大腦以外的其他器官）提供更好的反應。因此，在貝殼科技，我們同時使用靜脈注射和鞘內途徑，以獲得最大的療效;同時確保盡可能少的副作用或毒性。

• 使用的幹細胞類型：與其他類型的幹細胞相比，我們在貝殼科技使用的臍帶幹細胞和骨髓幹細胞在 SMA 中具有更好的療效。

• 幹細胞移植時機： 早期介入對於 SMA 患者至關重要。因此，我們建議在診斷後立即進行早期干預，具體取決於您孩子患有的 SMA 類型。

• 跟進時間： 幹細胞治療對 SMA 患者的顯著益處在幹細胞治療後 4 週左右開始出現，大多數人在治療後 3 個月左右充分發揮潛力。在北科科技，即使在出院後，我們也會為您提供完整的隨訪計劃，最早從移植後一個月開始，最長可達一年。即使您離開我們的中心，您也可以完全訪問我們的專業團隊。

當然，沒有任何治療是沒有並發症的，幹細胞療法也是一樣的。然而，儘管幹細胞療法很新穎，但如果使用得當，其副作用有限，與常規輸血或外來器官移植的副作用相當（例如過敏反應、細胞排斥或發燒）。

此外，在專門研究 SMA 幹細胞療法的研究中，鑑於這些嬰兒在開始幹細胞療法之前已經表現得很嚴重，沒有報告實際的副作用。然而，當在類似條件下使用幹細胞療法時，前面提到的這些副作用都沒有危及生命或產生終生後果，並且在發生時很容易進行醫學治療 （11）。

儘管有很多進展旨在及早了解導致 SMA 的確切遺傳機制，以便及時進行管理並為患有這種衰弱疾病的兒童和成人提供更好的生活質量，但在治療其原始原因方面並沒有太大進展——即異常的神經蛋白。目前的治療僅旨在減輕或預防這種肌肉無力可能引起的並發症，例如 （1， 3）：

肺/呼吸支持： 這些支持措施包括教育父母了解疾病的病程及其可能的並發症，以及及早預測/預測呼吸道症狀以防止其進展。這些措施包括針對常見呼吸道感染進行常規免疫接種，並學習如何在咳嗽時正確幫助兒童，以防止他們誤吸或感染。症狀嚴重且經常感染的人可能需要機械通氣。

營養支持： 這包括為有吞嚥和/或餵養困難的兒童提供半固體飲食，以彌補他們缺乏足夠的咀嚼和胃腸道問題。一些患有嚴重營養困難的兒童可能需要放置胃造口術（進入胃的外部開口，用於直接胃餵養）。

運動支援： 這涉及多學科治療，旨在改善 SMA 患者的生活質量，讓他們充分發揮潛力並保持一定程度的獨立性。一些例子包括使用輪椅和站立架等步行/移動輔助工具。物理治療、水上治療和游泳訓練也可用於提高肌肉耐力。在一些有相關位置畸形的患者中（例如 脊柱側彎或脊柱側彎），他們可能會受益於畸形的骨科手術矯正，以實現更好的姿勢和活動範圍。

基因治療： 這是一種新型療法，涉及靜脈注射或口服 SMN 基因的“基因改造”功能形式——這是 SMA 中最初有缺陷的基因。然而，這種治療方法仍然很新穎且相當昂貴;一些市售藥物需要終生每年甚至更頻繁地注射，以維持所獲得的益處。到目前為止，這給大多數人帶來了重大的經濟負擔，因為並非所有國家都涵蓋其在保險單中的使用;即使有時它有保險承保，它通常也與嚴格的納入指南有關，限制其在許多患有 SMA 的嬰兒中的使用。這種治療的另一個問題是，並非所有 SMA 患者都有資格接受治療，並且它可能與一些副作用有關，包括許多接受治療的個體的肝酶升高和骨髓抑制——這在用於此類年輕患者時可能是一個問題 （4， 5）。

如您所見，所有這些治療方法本質上都只是支持性或康復性的，即使是新生產的基因療法形式，在更容易為公眾提供之前，在獲得有關其長期療效及其副作用的更好數據之前，還有很長的路要走。

脊髓性肌萎縮症是一種遺傳性神經系統疾病，其特徵是支配身體不同肌肉的運動神經元喪失。儘管這是一種罕見的疾病，至少每 10,000 名活產嬰兒中就有一名嬰兒受到影響，但它仍然是嬰兒殘疾和死亡的主要遺傳原因之一。這種疾病有廣泛的亞型和症狀嚴重程度。

最常見的 SMA，稱為 1 型 SMA，佔病例的一半以上，它是常染色體隱性遺傳之後的一種嚴重形式的 SMA。脊髓肌肉萎縮主要是由於編碼負責正常神經功能的蛋白質的 SMN 基因的遺傳異常而發生的。這種蛋白質異常會影響運動神經元——即供應肌肉的神經與感覺神經——因此導致 SMA 的特徵 （1-3）。

迄今為止，據我們所知，還沒有一項研究比較不同類型的幹細胞的安全性和有效性，特別是在 SMA 患者中。

目前有許多類型的幹細胞可用於不同的條件，包括胚胎幹細胞、間充質幹細胞（例如骨髓和臍帶幹細胞）、造血幹細胞、神經幹細胞以及許多其他來源 （6）。

然而，在研究其他類似的神經發育障礙和不同的幹細胞治療試驗時，在患有其他神經系統疾病的人中使用和測試的最可行和安全使用的幹細胞是間充質幹細胞，例如從臍帶來源的樣本、臍帶血和臍帶組織或骨髓幹細胞中獲得的幹細胞。這兩種類型在神經系統疾病中提供了最佳效果，因為它們很容易穿過血腦屏障，到達大腦和脊髓，並且副作用盡可能低 （7）。

目前的研究還在測試使用可從 SMA 患者身上獲得的轉基因幹細胞，以允許自我重新注射經過修飾以攜帶正常 SMN 蛋白的幹細胞。這些細胞被稱為誘導多能幹細胞 （iPSC）。該技術的目的是防止由於移植患者本身以外的捐贈者的「外來」細胞而可能出現的副作用或過敏反應。然而，該技術在醫學領域仍不適用 （8）。

因此，我們的工作目前仍基於僅有的一項測試 SMA 患者幹細胞療法的臨床研究，該研究發現間充質幹細胞療法在使用兩種伴隨給藥途徑給藥時提供了明顯的益處;靜脈內和鞘內途徑;與他們使用單獨鞘內途徑時相比 （10）。

這些結果有助於建立我們目前的雙型幹細胞給藥方法。

在貝殼科技，我們使用臍帶幹細胞治療 SMA，包括正常分娩後從健康母親捐贈的臍帶相關間充質/組織和血液/造血細胞樣本。如前所述，兩種幹細胞的同時給藥可提供更好的結果。

如前所述，SMA 的症狀嚴重程度範圍很廣，並非所有症狀都可能同時出現或嚴重程度相同。常見的 SMA 症狀包括 （2）：

肌肉無力：根據 SMA 亞型，這種無力的範圍可以從成年期間診斷出的輕度無力（4 型）到損害新生兒發育的嚴重使人衰弱的全身性肌肉無力（1 型）。患有嚴重 SMA 的嬰兒通常會出現：

• 母乳喂養時吞嚥和吸吮困難
• 難以抬起頭
• 坐起來困難
• 難以達到正常的發育里程碑

在一些較輕/中度的 SMA 中，嬰兒可能能夠正常坐著，但可能無法行走

• 肌肉萎縮：肌肉萎縮被定義為由於長期缺乏神經支配和運動而導致肌肉萎縮或肌肉質量減少。這種萎縮過程隨著年齡的增長而增加，神經支配和運動缺失的時間越長。
• 肌張力降低（低張力）
• 呼吸系統問題：由於呼吸肌無力，這在嚴重的 SMA 亞型中可見。患有嚴重 SMA 的嬰兒可能會出現誤吸、肺部塌陷，並可能因此復發性呼吸道感染。有些孩子可能會因為這種呼吸無力而出現呼吸衰竭。
• 壽命縮短：對於患有更嚴重類型（尤其是 1 型）的人來說，不幸的是，這些患者的壽命受到了影響。

SMA 的一個問題是它的機會窗口非常短，尤其是在患有 1 型 SMA 的嬰兒中。這個時期並不完全清楚;然而，在某些時候，即使我們使用幹細胞療法進行干預，臨床益處也可能不是最佳的，或者可能是幹細胞療法注射持續時間的暫時性。一項研究表明，在他們的 1 型 SMA 患者（他們都超過 7 個月大）身上看到的益處是暫時的，儘管他們在治療期間表現出顯著改善。

因此，他們建議早期的幹細胞療法可能是一種解決方案;在對患有 SMA 的兒童的神經元造成永久性損傷之前。當然，這個治療窗口會根據您孩子的 SMA 亞型及其症狀的嚴重程度而有所不同，大多數對 SMA 患者進行的試驗顯示出部分益處的原因是，他們招募了患有更嚴重的 1 型 SMA 類型的年齡較大的嬰兒，這些嬰兒可能由於年齡較大而獲得了永久性神經元損傷（9， 10).

因此，對於 1 型 SMA 患者來說，年齡在 4 至 6 個月之前可能是最佳治療窗口。

然而，根據症狀的嚴重程度，病情較輕的人可能會在這段時間後很長一段時間內受益。這就是為什麼我們建議在治療前諮詢我們的專家，以估計幹細胞療法可以獲得的益處程度。

我們一般可以說，幹細胞治療越早開始，預期效果就越好。