靜脈輸注臍帶血治療自閉症譜系障礙兒童的2期隨機臨床試驗：研究摘要

主要要點與發現：

這是在杜克大學進行、規模最大的自閉症臍帶血安慰劑對照雙盲試驗。主要結果為陰性。常被引用的發現來自沒有智能障礙兒童的探索性分析，這些分析沒有控制第一型錯誤。產品是臍帶血單核細胞，不是臍帶組織間質幹細胞。

目的：

評估單次靜脈輸注自體或異體臍帶血是否安全，以及與安慰劑相比，能否改善自閉症譜系障礙兒童的社交和溝通能力。

方法：

這是一項單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（NCT02847182）。篩選的531名兒童中，180名被隨機分組。

兒童年齡2至7歲（平均5.47歲），經ADOS-2和ADI-R確認符合DSM-5自閉症診斷，X染色體脆折症和微陣列檢測為陰性，有合格的臍帶血單位，用藥穩定。排除條件包括精神共病、已知遺傳症候群或致病性拷貝數變異、中樞神經系統感染或HIV、代謝、粒線體或癲癇疾病、免疫缺陷、自體免疫性血球減少、曾接受化學治療的惡性腫瘤、重大感官障礙、曾接受細胞治療，以及曾接受IVIG、抗炎或免疫抑制治療。

有儲存自體臍帶血單位的兒童接受自己的細胞（n = 56）。其餘兒童接受無親緣關係、6個HLA位點中至少4個相合的異體單位（n = 63）。以2:1與安慰劑（n = 61）隨機分組，依年齡、非語言智商（NVIQ）和臍帶血類型分層。安慰劑組兒童在6個月的主要終點之後接受臍帶血。目標劑量為每公斤至少2.5 × 10⁷個有核細胞；實際中位數為自體單位每公斤26.88 × 10⁶個，異體單位每公斤38.45 × 10⁶個。安慰劑為含1% DMSO的TC199，外觀和氣味都與解凍後的單位相同。

主要結果是6個月時文蘭適應行為量表第三版（VABS-3）社會化標準分數的變化。關鍵次要結果為VABS-3溝通、PDDBI自閉症綜合分數、臨床醫師評定的CGI-S和CGI-I，以及EOWPVT-4詞彙；眼動追蹤和腦電圖為探索性指標。安全性追蹤到12個月。只有101名兒童（而非預定的144名）達到較高的智商門檻，作者表示這削弱了主要分析。

結果：

修正意向治療族群為176名兒童（臍帶血119名，安慰劑57名）；全部180名都納入安全性分析。

6個月時VABS-3社會化的平均變化，臍帶血組為3.13（標準差8.76），安慰劑組為1.98（標準差8.41），差異為1.02分（95% CI −1.67至3.71；P = .458）。臍帶血類型之間沒有差異（P = .872），關鍵次要結果也都沒有差異；所有經FDR校正的P值都在.924或以上。兩組的期望效應都很大。CGI-I改善比例在安慰劑組為50.1%，臍帶血組為54.7%。

在NVIQ為70或以上的事後次組中，臍帶血組6個月時VABS-3溝通分數高5.45分（95% CI −0.08至10.23）。這個次組的CGI-I改善比例，臍帶血組為76.9%，安慰劑組為57.1%，勝算比2.36（95% CI 0.80至6.96）。依細胞來源，整體CGI-I改善比例在異體細胞為75.9%，自體為57.1%，安慰劑為57.1%。異體單位的劑量較高，因此來源和劑量互相混淆。

眼動追蹤方面，接受臍帶血的兒童看玩具而不看演員的勝算較高（OR 1.43；95% CI 1.15至1.78）。對移動玩具的持續注意力在臍帶血組增加較多，主要見於沒有智能障礙的兒童（0.59秒；95% CI −0.14至1.32）；在腦電圖上，這個次組顯示相對alpha波（P = .02）和beta1波（P = .02）功率增加。

共有6項嚴重不良事件，沒有一項與產品相關：安慰劑組的病毒性腸胃炎、脫水和攻擊行為，自體組的一例腦震盪，以及異體組的PANDAS和脫水。沒有死亡、移植物抗宿主病、同種免疫或與產品相關的感染。6個月內記錄到535項非嚴重事件（485項輕度、45項中度、5項重度），兩組發生率相近（臍帶血組81.5%，安慰劑組83.6%）。輸注反應發生在4名安慰劑組兒童（6.6%，全部輕度）和12名臍帶血組兒童（10%：5名輕度、3名中度、4名重度）。異體單位（63名中9名，14.3%）比自體單位（56名中3名，5.4%）更常見，而全部四例重度反應，包括支氣管痙攣和/或臉部潮紅和腫脹，都發生在接受異體細胞的兒童。一名兒童產生了針對捐贈者的HLA抗體。自閉症相關行為惡化的紀錄，安慰劑組為47.5%，臍帶血組為46.2%。

結論：

作者的原話是：「單次輸注臍帶血與社交技能改善或自閉症症狀減少無關」，「需要更多研究，以確定臍帶血輸注是否對部分自閉症兒童是有效的治療」，而且結果「目前不支持在正式的或擴大使用的IND臨床試驗之外，把臍帶血當作自閉症的治療」。

他們列出的限制包括：安慰劑反應遠高於預期；沒有智能障礙的兒童太少；自體（35.7%）和異體（53.4%）受者之間智能障礙比例不均，並與異體較高的劑量互相混淆；探索性分析沒有控制多重檢定；以及兒童之間差異很大。

背景資訊：

研究假設是，臍帶血中的CD14+單核球透過旁分泌訊號減少大腦炎症。該團隊先前一項納入25名兒童的開放標籤1期研究（NCT02176317）報告6個月時社交溝通較好，智商較高的兒童改善較大。這項試驗由Marcus Foundation資助；數位作者持有相關的申請中專利。