脊柱裂兒童接受華通氏膠幹細胞治療的安全性和療效回溯性分析研究摘要

主要要點與發現：

這是少數已發表、針對脊柱裂兒童出生後幹細胞治療的研究之一，納入28名患者，是其中規模最大的。波蘭1至18歲的兒童和青少年接受了捐贈間質幹細胞的靜脈輸注，這些細胞培養自華通氏膠（Wharton’s jelly），也就是臍帶內的柔軟組織。這和北科使用的臍帶間質幹細胞是相同的組織來源，不過劑量、途徑和治療計劃不同。

論文報告，在有追蹤資料的26名孩子中，有21名在某方面有所改善，最常見的是膀胱和腸道控制以及肌力，副作用輕微且自行消失。不過，這是一項回溯性審查，回顧的是在常規醫療中給予並付費的治療，沒有對照組，結果由一位神經科醫師以只記錄改善的簡單量表評分。沒有改善的5名孩子都在一次輸注後就停止了，這使劑量和反應之間的關聯難以解讀。兩位作者都任職於生產細胞的公司，而該公司贊助了這項研究。結果令人鼓舞，但無法證明改善是由細胞造成的。

目的：

描述以醫學治療性實驗方式治療的脊柱裂兒童接受華通氏膠間質幹細胞（WJ-MSC）的安全性和結果，並尋找能預測反應的因素。

方法：

這是一項回溯性分析，審查了2014年11月至2018年3月間接受治療的28名波蘭患者的病歷，年齡1至18歲（年齡中位數4歲）。細胞由醫師在日常臨床實務中以商業性處置的方式給予，而非在事先規劃的試驗中，也沒有比較組。作者表示，他們對患者選擇、劑量、劑次、途徑或結果判定方式都沒有影響。倫理核准來自盧布林醫科大學和盧布林地區醫師及牙醫師公會，家長也簽署了書面同意。

這些細胞是捐贈的（異體）間質幹細胞，取自健康波蘭新生兒臍帶的華通氏膠，在Polski Bank Komórek Macierzystych S.A.（PBKM，FamiCord集團）的實驗室依優良製造規範（GMP）製備和冷凍。解凍後存活率為91%至100%（中位數96%）。大多數細胞在第4代或更早使用，有7批在第5代之後使用。

每個孩子在一個療程中接受1至5次靜脈注射，間隔約兩個月。每次注射依體重含1,000萬、2,000萬、3,000萬或4,000萬個細胞，目標約每公斤100萬個細胞。整個療程的總量為每公斤90萬至500萬個細胞（中位數每公斤260萬個）。一名反應非常好的孩子在15個月後接受了第二個療程，再注射2次。

同一位神經科醫師，也就是研究主持人，在每次輸注當天為每個孩子做檢查。她以六分制量表評估生活品質和自理能力（在日常活動中照顧自己的能力），從0（沒有改善）到5（極佳改善），每次都和上一次就診比較。她也記錄了17個功能領域的改善、惡化或沒有變化。有5名孩子的家長和治療師報告由PBKM收集，並和她的評分比較。17個領域的變化以符號檢定分析，作者形容這種檢定的檢定力低；可能的反應預測因子則以數種相關性檢定和卡方檢定分析。

結果：

28名孩子中有26名有追蹤資料（年齡1至15歲，中位數4歲）。

• 整體： 26名孩子中有21名（81%）的健康狀況有某種程度的改善。
• 生活品質： 21名孩子（81%）的生活品質評分提高，其中進步的中位數為2分。
• 自理能力： 10名孩子（38%）的自理能力略有提高，進步的中位數為1分。這10名都接受了至少3次輸注。
• 反應分組： 10名孩子在生活品質和自理能力兩方面都有改善，11名只有生活品質改善，5名兩方面都沒有改善。5名無反應者都只接受了一次輸注。第一次輸注後沒有改善的8名孩子中，有5名沒有繼續治療。
• 功能領域： 17個領域中有12個記錄到改善。其中5個在符號檢定中達到顯著：排尿和排便控制（11名孩子，42%）、肌力（9名，35%）、認知功能（8名，31%）、肌張力（6名，23%）和粗大動作發展（6名，23%）。深層和表淺感覺各有4名孩子改善，溝通有5名改善，但這些變化不顯著。精細動作技能、感官、循環、情緒或投入度則沒有記錄到改善。
• 家長的看法： 在有家長報告的5名孩子中，家長看到的改善往往比研究主持人多。
• 反應預測因子： 年齡、單次劑量大小和體重，和生活品質的平均改善沒有關聯。整個療程每公斤的總細胞數則和它有關（相關係數0.54，p = 0.005，約可解釋23%的變異）。接受至少每公斤260萬個細胞的孩子，生活品質的提升幅度較大。第一次輸注的結果則不一致：早期反應好和整體反應較好有關，但排除第一次就診後，早期無反應者之後的表現並沒有較差。
• 安全性： 研究主持人在輸注期間或輸注後不久沒有看到任何反應。家長報告有3名孩子在之後幾天出現問題：情緒敏感（3名）、體溫升高（2名），以及頭痛、噁心、嘔吐、肌肉痛、嗜睡、食慾減退、體溫偏低、高血壓和感染各一例。這些問題和細胞的關聯並不清楚。全部都輕微且短暫，不需治療就消失了，而且和劑量無關。

結論：

作者在摘要中表示，WJ-MSC給藥安全有效，可改善脊柱裂兒童的動作功能、膀胱和腸道控制、認知功能和生活品質。結論部分則較為謹慎，表示靜脈注射WJ-MSC「似乎」安全有效，「至少對部分孩子而言」，反應因人而異，並需要使用適當量表的大型隨機試驗。他們建議在判斷效果之前，每個療程至少給予每公斤260萬個細胞。

作者自己列出了許多限制：沒有對照組、回溯性設計、就診時間不規律、同時進行其他治療（物理治療、教育治療和動物輔助治療）、沒有長期追蹤、劑量只是近似值，以及使用簡單量表而不是GMFM或PedsQL等標準工具。此外，評分量表只能記錄改善，唯一的評分者知道每個孩子都在接受治療，而外部意見只收集了5名孩子的。劑量的發現很難和輸注次數區分開來，因為每次輸注約增加每公斤100萬個細胞，而孩子早期沒有改善的家庭往往會停止治療。作者自己也提出這是另一種可能的解釋。副作用只透過少數孩子的家長記錄，因此其他孩子的輕微事件可能被遺漏。幼兒也會隨著成長和持續照護而進步，因此即使沒有任何細胞治療，也會預期有一些變化。

背景資訊：

這項研究由華沙的私人臍帶血和組織庫Polski Bank Komórek Macierzystych S.A.（FamiCord集團）贊助，兩位作者都是其醫學部門的員工。細胞在該公司的實驗室製造，臍帶組織則是在其商業服務中收集。輸注費用由家長、基金會或協會支付，費用隨劑量增加。患者選擇、治療期間的監督和追蹤檢查，則歸功於盧布林醫科大學的一位小兒神經科醫師。

作者把這項治療描述為醫學治療性實驗。依波蘭法律，當標準方法效果不足時，醫師可以在正式臨床試驗之外，為個別患者使用新的或部分經過測試的治療。

後來越南的一項試驗（Nguyen等人，2023年）讓11名孩子接受自體骨髓單核細胞注入腦脊髓液，並引用這項研究作為先前的證據，說明脊柱裂的細胞治療是安全的，且可能有助於動作、膀胱和腸道功能。兩項研究都沒有對照組。