外傷性視神經病變的細胞療法：最新進展、挑戰與展望

主要要點與發現：

這篇來自上海的敘述性回顧，涵蓋了針對外傷性視神經病變（TON，頭部或面部受到撞擊後發生的視神經損傷）嘗試過的細胞療法。回顧引用了189篇文章。幾乎所有證據都屬於臨床前研究，來自大鼠和小鼠的實驗，通常是在刻意壓傷視神經之後進行。人體研究只有兩項小型的1期研究。

與家屬最相關的部分是兩項人體試驗（其中一項使用臍帶間質幹細胞，結果顯示視力與單純手術相比沒有差異）、臍帶、華通氏膠和胎盤來源間質幹細胞的動物實驗結果，以及仍然未知事項的清單。有一處不一致需要說明。摘要寫道，這兩項試驗「證實了安全性和潛在效益」，並「報告視力有改善」。在論文正文中，兩項試驗只有一項報告視力較好，涉及四名患者，沒有對照組。

目的：

回顧TON的機制和動物模型，總結細胞療法的實驗和臨床工作，並說明臨床應用的障礙。

方法：

一位作者在2024年5月至2025年1月間，於PubMed和Web of Science搜尋2000年至2025年的英文文章。同時在ClinicalTrials.gov和中國註冊平台ChiCTR搜尋試驗（2025年1月21日查閱）。細胞治療部分依據11篇關於神經節細胞替代的文章、13篇關於間質幹細胞的文章、5篇關於神經幹細胞／前驅細胞的文章，以及11篇關於細胞衍生產品的文章。沒有進行正式的品質評分，也沒有合併分析。

結果：

TON發生於0.5%至5%的閉合性頭部外傷，其中超過96%為單側。損傷部位在骨性視神經管內的神經段，占71.4%。在OCT上，神經節細胞層在2週內開始變薄，變薄在大約20週時趨於平穩，作者認為這是應該給予治療的時期。目前沒有公認的標準治療。類固醇、減壓手術和單純觀察的結果都相互矛盾。

神經節細胞替代（動物研究）： 類神經節細胞可以在7至60天內由胚胎幹細胞或誘導性多能幹細胞製成。注入囓齒動物眼睛（10,000至500,000個細胞）後，它們存活了3週至5個月，部分細胞定居在神經節細胞層。受壓傷神經的眼睛中，存活率低於健康的眼睛，沒有任何研究顯示與大腦重新連接。文中指出的風險是殘留幹細胞形成腫瘤，以及免疫排斥。

間質幹細胞（動物研究）： 表格列出12項研究，所用的間質幹細胞來自骨髓、脂肪、牙周韌帶、胎盤、臍帶血和華通氏膠。

• 每隻眼睛的途徑和劑量為：玻璃體內20,000至500,000個細胞，結膜下（眼球旁）1至200萬個，眼球周圍1,000萬個。唯一一項靜脈研究使用了100萬個胎盤來源間質幹細胞，報告第28天軸突存活較好。
• 一致的發現是保護作用，表現為更多神經節細胞存活和更多軸突再生，持續14至240天。最長的效果（240天）出現在給予最高玻璃體內劑量的大鼠骨髓間質幹細胞之後。該研究中，再生的軸突到達了大腦，但動物的視覺行為並未改善。
• 華通氏膠間質幹細胞帶來長期的神經節細胞存活，並在第120天使突觸功能部分恢復。不過，有一項研究發現，這些細胞吸引了大量活化的免疫細胞，破壞了視網膜的分層結構，這種情況看來是暫時的。
• 以平面層培養的臍帶血間質幹細胞改善了閃光視覺誘發電位。同樣的細胞以球狀體培養則沒有。缺氧預處理使胎盤來源間質幹細胞更有效。
• 大多數注入的細胞停留在玻璃體中2至18週，只有少數進入視網膜。間質幹細胞不需要變成神經細胞就能產生效果，這被歸因於分泌因子（BDNF、CNTF、VEGF）和緩和炎症。

有五項研究在動物身上使用神經幹細胞／前驅細胞。經靜脈給予時，來自人類胚胎幹細胞的細胞使神經節細胞存活大約增加一倍，但並未改善視覺行為測試。

細胞外囊泡（動物研究）： 共找到11項研究，觀察期為10至60天。來自臍帶、骨髓和胎盤間質幹細胞、許旺細胞等的囊泡改善了神經節細胞存活。兩項臍帶間質幹細胞囊泡研究的結果不一致。第一項中，三次1 × 10⁹顆粒的劑量保護了細胞，但沒有使軸突再生。另一項中，單次3 × 10⁹的劑量在第21天改善了存活、軸突再生、神經纖維層厚度和圖形視網膜電圖。囊泡不能分裂，引起的免疫反應也很小，但它們很快會從玻璃體中被清除，而且劑量較高不一定較好。合適的劑量、時機和來源都未知。

兩項人體試驗：

• 中國，ChiCTR-TRC-14005093（Li及其同事，2021年）：一項1期開放標籤研究，共20名患者，2014年9月至2016年7月進行。十人在視神經管減壓手術中，將置於明膠海綿上的臍帶間質幹細胞直接放在受傷的神經上，其餘患者只接受手術。6個月內沒有全身或眼部併發症，也沒有與移植相關的不良事件。間質幹細胞組的恢復持續約1個月，對照組約為1週，但兩組之間的視力改善沒有顯著差異。回顧認為，樣本小和起始視力非常差是可能的原因。
• 南韓，NCT05147701（Sung及其同事，2020年）：一項1期開放標籤研究。五名患者入組，一人因黃斑中心凹同時有損傷而退出。四人經結膜下注射接受胎盤來源間質幹細胞。12個月內沒有異常細胞生長、腫瘤、嚴重炎症或其他嚴重事件，四人的視力都有改善。沒有對照組。

結論：

作者認為TON的細胞療法前景可期，但尚未準備好用於臨床。他們呼籲延長觀察期（大多數動物研究在大約30天停止）、在用於人體之前先在靈長類動物中測試，以及標準化劑量和途徑。動物中再生的軸突大多沒有髓鞘，這限制了功能。他們指出，細胞療法「無法消除給予細胞後發生炎症的風險」，是否需要免疫抑制仍未確定。

他們列出的限制包括：僅限英文論文、聚焦於2018年至2025年1月，以及神經前驅細胞的證據基礎薄弱。

背景資訊：

壓傷模型作為臨床實務的參考有其限制。在標準的囓齒動物模型中，大約70%的神經節細胞在第3天至第8天之間退化，第14天大約20%存活，第28天為10%。大多數研究在受傷後立即治療，而患者可能在外傷後數月或數年才尋求治療。這篇回顧沒有提供證據，顯示對長期存在的外傷性視神經萎縮有益。

回顧指出，玻璃體內、結膜下、靜脈和眼球周圍給藥是TON研究中使用的途徑，並說明結膜下注射比玻璃體內注射侵入性較低，也較適合重複治療。它所涵蓋的TON研究中，沒有任何一項測試鞘內給藥。