間質基質細胞治療腦性麻痺的臨床證據：範疇性回顧及粗大動作療效統合分析研究摘要

主要要點與發現：

這篇回顧整理了目前公開可得、關於以間質基質細胞（MSC）治療腦性麻痺的資訊，資料來自已發表的報告、已登記的試驗，以及已申報的同情使用計劃。這篇回顧與家庭切身相關，因為研究發現，全球最常見的治療方式是經鞘內或靜脈給予臍帶組織間質基質細胞，而且通常不只一次。

主要結果是正面的。在六項有對照的研究中，間質基質細胞改善了粗大動作功能，效應量大，也沒有報告嚴重不良事件。由雪梨腦性麻痺聯盟研究所（Cerebral Palsy Alliance Research Institute）主導的作者群也列出了不足之處。各研究結果差異很大，在評估的五項試驗中有兩項偏倚風險高。目前還沒有已發表的3期試驗，而接受治療的患者中將近三分之一是在試驗以外接受細胞治療。

目的：

描述有哪些人接受過間質基質細胞治療腦性麻痺、使用哪種細胞、給藥途徑和劑量、在哪類研究中進行，並透過有對照研究的統合分析，估計對粗大動作功能的效果。

方法：

作者依照PRISMA-ScR進行範疇性回顧，並事先發表了研究計劃書。MEDLINE、Cochrane Central和Embase的檢索日期為2024年5月20日，十二個試驗登記庫和灰色文獻則檢索到2025年2月13日。

回顧納入任何期別、任何語言、以任何來源的間質基質細胞治療腦性麻痺的已發表臨床報告或已登記試驗。會議摘要和已登記的同情使用計劃也符合資格。排除的有分泌體產品（例如細胞外囊泡）、混合細胞產品，以及沒有經過間質基質細胞擴增或富集的臍帶血或骨髓細胞。

統合分析合併了報告任何版本粗大動作功能量表（GMFM）的有對照研究，使用RevMan 5.4、隨機效應模型和標準化平均差（SMD）。偏倚風險由兩位作者以Cochrane RoB 2工具獨立評定。

結果：

總共納入30份已發表報告和10項已登記試驗，涵蓋1,292名年齡6個月至45歲的腦性麻痺患者。其中有16份病例報告或病例系列、8項1期試驗、12項2期試驗、2項3期試驗（兩項都登記為已完成，但都沒有發表），以及1個同情使用計劃。

• 所有參與者中有31%（401人）是透過同情使用或擴大使用接受治療，是所占比例最大的一類。2期試驗占27%。
• 大多數細胞是異體細胞，最常見的來源是臍帶組織（摘要中為75%）。有21.9%的參與者沒有報告細胞來源。
• 最常見的給藥途徑是鞘內（40%）和靜脈（38%），其次是兩者合併。總共使用了十一種途徑或組合，包括約5%的參與者是將細胞注射到腦內或腦室。
• 72%的參與者接受兩劑或更多劑，給藥次數從2次到32次不等。69%的參與者不論體重都接受固定劑量，十項研究沒有提供劑量資訊，一項研究在8次治療中經4種途徑給予多達7.5億個細胞。腦性麻痺的嚴重程度和類型常常沒有報告。

對粗大動作功能的效果： 共考慮了八項有對照的研究，其中六項有可用資料。與對照組相比：

• 1個月：沒有效果（SMD 0.00，95% CI -0.65至0.66，p = 1.00；只有兩項研究）
• 3個月：SMD 1.05（0.19至1.92，p = 0.02）
• 6個月：SMD 0.97（0.30至1.64，p = 0.005）
• 12個月：SMD 0.99（0.30至1.67，p = 0.005）

依照Cohen的慣例，這些屬於大的效果。各時間點的異質性都相當高（I² 64%至90%），表示個別研究的結果差異頗大。

次群組： 在12個月時，單劑和多劑之間（p = 0.38）、鞘內和靜脈給藥之間（p = 0.47）都沒有顯著差異。在3個月時，骨髓間質基質細胞和臍帶組織間質基質細胞之間也沒有顯著差異（p = 0.33）。以這種方式分組後，剩餘的異質性消失了，因此作者認為給藥時程、途徑和細胞來源可能是各試驗結果不一致的原因，但無法說明哪一種選擇較好。效果最大的試驗，也是給藥次數最多（八次）的試驗。資料太少，無法分析年齡、嚴重程度或細胞劑量的影響。

偏倚風險： 在評估的五項研究中，一項有些疑慮，兩項偏倚風險高（一項是選擇性報告，另一項是偏離原定介入措施）。

安全性： 在所有報告安全性的研究中，都沒有報告嚴重不良事件。不過，30份已發表報告中有7份完全沒有提供安全性或副作用的資訊。

• 靜脈給予間質基質細胞後：發燒、腹瀉、嘔吐和呼吸困難，大多是輕微、短暫的輸注反應。
• 鞘內給予間質基質細胞後：發燒、煩躁、頭痛、下背痛、嘔吐、噁心和腦膜刺激症狀，與腦脊髓液壓力變化相符。
• 所有事件都可以治療，並在數天內緩解。在唯一一項有檢查的研究中，兩名參與者出現針對捐贈者的第I類抗HLA抗體，但沒有症狀。

結論：

間質基質細胞看來是安全的，合併效果顯示GMFM分數有大幅改善，但產品、劑量、途徑和時程的多樣性，使資料難以合併。作者呼籲進行直接比較研究、具足夠檢定力並使用共同指標的後期試驗，以及分享每個孩子層級的資料，以便像臍帶血那樣進行個別參與者資料統合分析，找出最佳的細胞來源、途徑、劑量，以及哪些孩子會有反應。

作者列出的限制包括：登記資料、病例報告和同情使用資料屬於品質較低的證據，而且缺漏資料很普遍。追蹤很少超過12至24個月，因此沒有長期結果。對還沒有達到動作發展潛力的幼兒來說，這是特別明顯的缺口。粗大動作功能是唯一合併分析的指標。

背景資訊：

一般認為間質基質細胞是透過抗炎和調節免疫的訊號發揮作用，並不認為它們會變成腦細胞。經靜脈給予的細胞不會大量穿過血腦屏障。它們會滯留在肺部，並很快被巨噬細胞清除；實驗室研究顯示，這種清除過程正是產生效果所必需的。

關於與臍帶血的比較，較早一項2期試驗（Sun等人，2022年）顯示臍帶血的效果可能比臍帶組織間質基質細胞更大、更早出現，不過那項試驗的檢定力不足以比較兩者。作者認為他們的合併結果顯示間質基質細胞仍值得考慮，並補充說間質基質細胞不需要配對捐贈者，也可以重複給藥。

作者認為一個值得注意的現象是：沒有任何間質基質細胞產品或療程完成3期試驗，治療卻已進入同情使用階段；他們認為部分原因是缺乏商業興趣。他們寫道，腦性麻痺患者不應該長期依賴同情使用。他們認為優先要做的是建立完整安全性和療效資料的研究。