臍帶血治療腦性麻痺兒童：個別參與者資料統合分析研究摘要

主要要點與發現：

到目前為止，這篇論文是臍帶血（UCB）治療腦性麻痺最嚴謹的合併分析。作者沒有合併各篇論文刊出的平均值，而是向美國、南韓、伊朗和澳洲的原始試驗團隊取得每個孩子的原始資料，再放進同一個模型重新分析。有了這個層級的資料，他們能夠檢視細胞劑量和年齡的影響，並找出哪些孩子有反應，這些都是任何單一試驗無法回答的問題。

臍帶血改善粗大動作功能的幅度大於對照治療，在6個月和12個月時，GMFM-66大約高1.4分。這個效果不大，而且集中在年紀較小、腦性麻痺較輕微、並接受較高細胞劑量的孩子身上。在GMFCS第IV和第V級的孩子中，任何劑量都沒有偵測到顯著效果。

目的：

確定臍帶血在1、3、6和12個月時對粗大動作功能（GMFM-66）的效果、細胞劑量是否會改變這個效果、哪些孩子有反應，以及臍帶血與對照組相比的安全性。

方法：

作者進行了一項系統性回顧和一階段個別參與者資料統合分析，並事先登記（PROSPERO CRD42021259527）。資料庫和ClinicalTrials.gov的檢索日期為2024年5月9日。

任何以英文發表的臨床研究，不論有無對照，只要以任何途徑給予任何年齡的腦性麻痺患者自體或異體臍帶血，並在基線和追蹤時收集GMFM-66分數，都符合資格。同時使用紅血球生成素（EPO）也可以納入。

在13項符合資格的研究中，有11項提供了原始資料（7項有對照的試驗和4項單組研究，其中一項未發表），共498筆紀錄、447名孩子。兩項小型單組研究（26名孩子）的團隊沒有回覆。

主要分析比較了170名只接受臍帶血的孩子和171名對照組孩子。接受EPO的孩子另外分析，接受超過一劑臍帶血的孩子則被排除。模型針對基線GMFM-66和研究之間的差異做了校正。

平均年齡為54.6個月（範圍8個月至18.9歲）。男孩占60%。90%的腦性麻痺屬於痙攣型，85%為雙側，52%為GMFCS第IV或第V級。

治療： 84%的臍帶血是異體的，其中86%來自無血緣關係的捐贈者。異體接受者中只有26%沒有HLA不配對。除了一項研究外，所有研究都採用靜脈輸注。例外的是伊朗一項納入72名孩子的試驗，經鞘內給予每公斤5 × 10⁶個單核細胞。在補入缺漏的細胞數後，靜脈平均劑量約為每公斤56 × 10⁶個總有核細胞（TNC），範圍為9.7至210.3 × 10⁶。劑量分析只涵蓋靜脈接受者。

在7項隨機試驗中，4項被評為低偏倚風險，1項有些疑慮，2項偏倚風險高。沒有發現發表偏倚的跡象。

結果：

與對照組相比，接受臍帶血後GMFM-66較高：

• 6個月時高1.36分（95% CI 0.41至2.32，p = 0.005）
• 12個月時高1.42分（95% CI 0.31至2.52，p = 0.012）
• 1個月（p = 0.97）和3個月（p = 0.26）時沒有顯著差異

加入接受EPO治療的孩子後（1.18分和1.23分）、移除單組研究後，以及移除未發表的研究後，結果都相近。作者認為這種延遲出現的效果，符合一種透過緩和炎症和支持修復來發揮作用的治療，而這些改變之後還需要靠復健轉化成實際能力。

劑量： 效果隨輸注的細胞數增加而變大，在3個月（p小於0.001）和12個月（p = 0.047）時達到顯著。在3、6和12個月時，劑量低於每公斤約50 × 10⁶個TNC時，平均效果接近零或低於零。

嚴重程度： GMFCS第I至III級的效果明顯大於第IV至V級，在3個月（p = 0.003）、6個月（p = 0.047）和12個月（p小於0.001）時都是如此，校正年齡後仍然成立。在較輕微的組別中，劑量越高，改善越大。在GMFCS第IV至V級組中，任何劑量都沒有偵測到顯著效果。

校正嚴重程度後，年紀較小的孩子在6個月（p = 0.035）和12個月（p = 0.024）時反應較好。作者把反應最好的族群歸納為約5歲以下的孩子。反應不因腦性麻痺的成因或類型而不同；接近足月出生的孩子看似有優勢，但校正嚴重程度後這個優勢就消失了。

來自無血緣捐贈者的異體臍帶血看來優於自體臍帶血，但異體接受者得到的劑量是自體接受者的兩倍以上（平均每公斤71.3與31.1 × 10⁶個TNC）。校正劑量後，差異不再顯著。HLA不配對也沒有造成顯著差異，不過信賴區間很寬。

安全性： 在全部13項研究中，共有924件不良事件和87件嚴重不良事件。接受臍帶血（324名參與者中52件，16.0%）和沒有接受臍帶血（272名中35件，12.9%）的嚴重事件發生率相近。只有一件嚴重事件被判定與臍帶血確定相關。那是輸注時對冷凍保護劑的反應，可以治療，表現為一隻眼睛周圍腫脹和發紅。另外也記錄了至少五件較輕微的輸注反應（蕁麻疹、發燒、咳嗽、噁心）。

結論：

臍帶血是安全的，能改善部分腦性麻痺孩子的粗大動作功能，劑量較高時，以及在年紀較小、失能較輕微的孩子中，效果較大。對照已發表的GMFM-66臨床重要變化門檻，作者將這些改善評為中等到大，尤其是在有反應的次群組中。

作者列出幾項限制。各研究在參與者、產品和時間點上差異很大，削弱了次群組分析。無法納入每個孩子接受的復健，因此無法把復健的貢獻和細胞的貢獻分開。損傷成因的資料不一致。部分試驗偏倚風險高，而單組資料有把正常發育誤認為治療效果的風險。只能分析粗大動作功能。他們呼籲進行設計良好的3期試驗。

數位作者申報了財務利益，包括來自臍帶血公司的權利金，以及臍帶血用於腦性麻痺的專利。這項研究本身沒有經費資助。

背景資訊：

一般認為臍帶血是透過訊號傳遞發揮作用，並不預期它會取代腦細胞。討論中提出兩點與治療規劃有關的內容。第一，腦性麻痺較輕微的孩子在5歲以前就達到約90%的動作發展潛力，這是較早治療可能較有效的原因之一。第二，作者建議研究每公斤高於150 × 10⁶個TNC的劑量，不過要達到這樣的劑量，可能需要來自多位捐贈者的臍帶血。他們提醒，反覆接觸不同捐贈者的細胞，理論上有使免疫系統致敏的風險，需要長期監測（包括抗HLA抗體），而且重複給藥仍需在高品質試驗中檢驗。