Deramiocel心臟來源細胞療法用於晚期裘馨氏肌營養不良症（HOPE-3）：一項3期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

主要要點與發現：

這裡報告的研究，是迄今在裘馨氏肌營養不良症（DMD）中完成的最大型、最嚴謹的細胞療法試驗。它在20家美國醫院納入106名男孩和年輕男性，採隨機、雙盲、安慰劑對照設計。產品deramiocel（先前稱為CAP-1002）由捐贈的人類心臟培養出的心球衍生細胞組成。Deramiocel不是間質幹細胞產品，我們的診所也不使用，因此它的結果不能套用到其他細胞類型。

試驗達到了主要終點。12個月內，使用deramiocel的手臂功能下降得比安慰劑慢。關鍵的心臟終點未達統計顯著。這項治療不能恢復已喪失的功能，也不能取代肌失養蛋白。製造商Capricor Therapeutics資助了這項研究，並參與了分析和撰寫。

目的：

測試每3個月靜脈輸注一次deramiocel、為期一年，是否能減緩晚期DMD中手臂和心臟功能的喪失，並確認規模小得多的HOPE-2試驗。

方法：

試驗納入10歲或以上、經基因確診、任何突變類型的DMD男性。他們要麼無法行走，要麼屬於「晚期可行走」（走或跑10公尺需要超過10秒），正在使用穩定劑量的皮質類固醇，上肢表現量表（PUL 2.0）入組分數為2至6，總分為40或更低（正常為42）。排除標準為左心室射血分數（LVEF）35%或更低、用力肺活量低於預測值的30%，或嚴重的肘部攣縮。在篩選的139人中，106人被隨機分組，54人接受deramiocel，52人接受安慰劑。年齡中位數為15歲（範圍為10至22歲）。只有16人（15%）仍能行走。約四分之一的人同時使用外顯子跳躍藥物。

可供移植但未使用的捐贈心臟來自器官獲取組織（捐贈者年齡為22至50歲，男女皆有）。組織塊被培養成稱為心球的細胞團，然後擴增五個世代。每一批都檢測了存活率、身分、純度、無菌性和效力。

參與者在第1天以及12個月內每3個月，以門診靜脈輸注的方式，接受1.5億個細胞或外觀相同的安慰劑。由於先前的研究出現過敏型反應，所有人都先接受大劑量口服皮質類固醇加H1和H2抗組織胺的預先處理。

主要終點是12個月時PUL 2.0總分的百分比變化。關鍵次要終點是心臟MRI上LVEF的變化，由盲法評估者集中判讀。其他終點包括PUL的中段（肘部）部分、MRI上的心臟疤痕，以及一項以影片評分的吃十口食物的測試。

主要分析的變更： 主要分析在後期做了更改。2025年7月，FDA僅憑HOPE-2的資料拒絕核準deramiocel。與FDA會面後，試驗方案第9.0版（2025年9月）確認PUL 2.0總分為主要終點，並把分析從絕對變化改為相對基線的百分比變化。最後一次輸注已在2025年6月完成。資料庫於2025年11月25日在統計計畫定案之後揭盲。因此，這項變更是在任何人看到揭盲結果之前做出的，不過給藥當時已經結束。

結果：

手臂功能（主要終點，達到）： PUL 2.0總分百分比變化的差異為4.55個百分點，有利於deramiocel（95% CI 0.47至8.63；p = 0.029）。以絕對值計算，這相當於在42分的量表上有1.2分的優勢。安慰劑組一年內下降了2.72分，與已發表的自然病程一致。作者把這個結果描述為下降減緩約54%。預先設定、採用絕對變化（原本的方法）的敏感度分析，結果為p = 0.0503，剛好未達通常的門檻。

在肘部層級的功能方面，PUL中段的差異為8.12個百分點（p = 0.008），相當於1.0分。以影片評分的進食測試也有利於deramiocel（名義上p = 0.0176）。

心臟功能（關鍵次要終點，未達到）： 106人中只有83人在兩個時間點都有可用的MRI掃描。LVEF變化的排序差異為9.51（95% CI -1.64至20.65；p = 0.0935），絕對差異為1.92個百分點。由於這個終點未達成，作者表示，檢定順序中它之後的每一個p值都只是名義上的，僅供描述。以下結果適用這項限制：

• 已有心肌病變的男孩（83人中的64人）：LVEF變化在deramiocel組為+0.45，安慰劑組為-2.33（名義上p = 0.0165）。
• 只有22名有成對掃描的參與者測量了心臟疤痕。差異為受影響的心臟節段少3.01個（p = 0.022）。疤痕占心肌的百分比未達顯著（p = 0.0645）。
• 心臟容積、心臟綜合測試、肌鈣蛋白或CK-MB沒有差異。

基線LVEF並不相等，deramiocel組為54.4%，安慰劑組為59.6%。

安全性： 105名參與者接受了給藥，共記錄594件不良事件，其中98%為輕度或中度。沒有死亡發生。

• 任何不良事件：deramiocel組53人中50人（94.3%），安慰劑組52人中43人（82.7%）。
• 過敏反應：deramiocel組53人中22人（41.5%，55件事件），安慰劑組52人中8人（15.4%，18件事件），儘管已做預先處理。
• 被判定與產品或輸注相關的事件：44件（83.0%），對比19件（36.5%）。
• 最常見：頭痛35.2%、咳嗽15.2%、發燒14.3%、噁心12.4%、心跳過快12.4%，大多在24至48小時內消失。
• 嚴重不良事件：deramiocel組1件，安慰劑組5件。第3級或以上：1人，對比3人。
• 有兩件嚴重事件與治療相關：deramiocel組一例中度輸注反應（該男孩繼續治療，沒有再發生），以及安慰劑組一人發生第4級過敏性休克反應，需要腎上腺素，推測是由兩種製劑中都有的某一成分引起。

結論：

作者的結論是，deramiocel可減緩DMD的進展，且安全性良好。他們指出，輕度至中度的反應意味著必須在輸注中心的醫療監督下給藥。

他們列出的限制包括：樣本不大、追蹤12個月、患者之間差異大、安慰劑組中進展緩慢者較多（5人對1人）、基線心臟功能不相等，以及部分MRI掃描因影像品質不佳而遺失。患者自述結果尚未發表，PUL 2.0中具臨床意義的最小百分比變化也尚未確立。需要更長期的追蹤，以了解持久性、長期安全性以及對存活的任何影響。

背景資訊：

心球衍生細胞在輸注後只存活1至2週。它們不會變成肌肉，也不提供肌失養蛋白。提出的機制是釋放攜帶RNA訊號的細胞外囊泡，使巨噬細胞和纖維母細胞偏離炎症和疤痕形成。

在42分的量表上差1.2分，以絕對值而言很小。作者主張它具有臨床意義，因為肘部層級的一分，可能決定一名男孩是否還能自己進食，而這是家長排在最前面的能力。心臟方面的發現令人鼓舞，但按試驗自己的統計規則，仍未獲確認。