異體臍帶血單核細胞用於伴有免疫失調之自閉症兒童的療效與安全性：研究摘要

主要要點與發現：

在已發表的自閉症細胞治療研究中，這項試驗的設計是目前最嚴謹的。它是隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。這個領域幾乎所有其他試驗都是開放標籤，父母和評估者都知道誰接受了治療，而行為評量表容易受到父母期待的影響。因此，這項試驗的份量比它的規模所顯示的更重。

入組只限於具有特定免疫特徵的兒童，解讀結果時必須記住這個限制。

目的：

以生理食鹽水安慰劑為對照，測試四次靜脈輸注異體臍帶血單核細胞（UCB-MNC），是否能改善同時有實驗室確認之周邊免疫失調的自閉症兒童的症狀。

方法：

這是在北京中國人民解放軍總醫院第一醫學中心進行的單中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，登記號為ChiCTR2400082762。

**研究族群：**共篩選55名兒童，36名隨機分組，34名完成試驗。符合資格的兒童須為3至8歲，符合DSM-5自閉症診斷標準，且IL-1、IL-2、IL-6、IL-8或TNF-α中至少一項測得超過正常範圍上限的1.5倍。自閉症可歸因於癲癇、腦血管疾病或創傷性腦損傷者，或有腫瘤、免疫缺陷、活動性感染或對血液製品嚴重過敏病史者，均被排除。篩選未通過的十六名兒童中，有三名是因為未達免疫失調門檻而被排除。

研究人員刻意選擇這個亞群，因為所提出的作用機制是免疫調節。因此結果適用於有炎症特徵的兒童，不能推及一般的自閉症。

**介入措施：**UCB-MNC來自山東省臍帶血造血幹細胞庫，由多名捐贈者的細胞混合而成，符合GMP標準，存活率須達90%以上才放行，細菌、真菌、黴漿菌和內毒素檢測均為陰性，CD34+比例至少0.05%。每名兒童每週接受一次3 × 10⁸個細胞的靜脈輸注，共四週。安慰劑組接受相同體積的生理食鹽水。輸注開始時每分鐘20至30滴，持續十分鐘，若無反應則提高到每分鐘60至70滴，在半小時內完成，之後觀察兩小時。研究沒有給予預防性藥物，以免掩蓋任何輸注反應。兩組在整個研究期間都持續原本的行為介入和復健。

在盲性設計上，隨機分配碼由研究團隊以外的獨立統計人員以SPSS產生。兩份密封的分配表分別由主持人和供應商保管，輸注袋以遮光套覆蓋，使生理食鹽水和細胞無法分辨。

主要結果指標為社交反應量表第二版（SRS-2）總分。次要結果指標為文蘭第三版、自閉症行為檢核表、CARS、SNAP-IV，以及家長焦慮量表。資料以重複測量混合模型分析，時間點為基線、第4週和第13週。追蹤期為13週。

結果：

在最後一次追蹤時，治療組SRS-2總分的下降幅度大於安慰劑組，最小平方平均差為-6.03（95% CI -11.93至-0.14；p = 0.045）。效果在社交認知分項最大，為-9.95（95% CI -15.90至-4.00；p = 0.002）。

總分結果有兩點需要注意。它的信賴區間非常接近零，而且檢定力計算採用單尾顯著水準。兩項結果中，社交認知的發現在統計上較強。

**安全性：**安慰劑組的不良事件比治療組多。

• 治療組：5名兒童出現不良事件，共7件（10.3%）。四名在輸注後短暫興奮，一名短暫低燒。
• 安慰劑組：6名兒童出現不良事件，共9件（13.2%）。包括兩例短暫興奮、三例短暫低燒，以及一例輸注部位輕微滲漏。

沒有兒童退出，也沒有發生解盲。事件大多為CTCAE第1級，輕微且可逆。

結論：

多次靜脈輸注異體UCB-MNC，在伴有免疫失調的自閉症兒童中，顯示良好的短期安全性，以及對特定症狀面向（SRS-2總分和社交認知分數）的初步療效。作者在整篇論文中都使用這樣的措辭，引用這項試驗時也應保持這個說法。

作者列出以下限制。樣本小且屬探索性，可能偵測不到小至中等的效果。儘管採用盲性設計，結果仍依賴主觀評量表。追蹤期短，無法說明效果能維持多久。研究只有單一中心和單一劑量方案。由於大多數參與者基線時魏氏量表分數低於80，只有一名兒童為105，因此無法依智能障礙分層。

背景資訊：

**給藥途徑：**作者選擇靜脈輸注，並詳細說明為何比鞘內注射更適合。他們承認鞘內注射可繞過血腦屏障，在中樞神經系統達到較高的局部濃度。但鞘內注射具侵入性，在兒科實務中家長接受度低，技術要求高，耗時較長，並有椎管感染和腦膜刺激的風險。在對侵入性程序耐受度低的幼童族群中，他們認為這些風險更明顯。他們也指出，沒有研究直接比較過自閉症的靜脈和鞘內給藥，因此他們的偏好是有理由的判斷，尚未經過檢驗。

靜脈給藥也有自身的缺點。細胞在血液循環中被稀釋，歸巢到目標組織的能力差，也不易穿過血腦屏障，這正是支持鞘內給藥的標準論點。

自閉症中IL-6、IL-17、TNF-α和IL-1β升高已被多次報告，一項涵蓋75項病例對照研究的分析發現多種細胞激素顯著升高。這解釋了本試驗的入組標準。這是第一項以這種免疫特徵來選擇治療對象的試驗，過去的研究只是在事後推測機制。此前沒有任何隨機對照試驗以異體UCB-MNC作為唯一介入措施。

作者統計出七項先前的自閉症單核細胞臨床試驗（兩項使用臍帶血，五項使用骨髓）以及四份病例報告。這些全部是開放標籤，其中幾項報告了改善。作者認為，開放標籤設計和照顧者的期待使這些改善難以採信，而他們的試驗正是為了彌補這個弱點而設計。