自閉症譜系障礙兒童輸注人類臍帶組織間質基質細胞：研究摘要

主要要點與發現：

這是杜克大學一項小型的1期安全性研究。十二名自閉症譜系障礙兒童接受一次、兩次或三次靜脈輸注，使用由捐贈臍帶組織培養出的間質基質細胞（hCT-MSC）。作者指出，臍帶組織間質幹細胞用於自閉症，此前只有另外兩份已發表的報告。

這項研究回答的問題範圍很窄。它顯示這種產品可以依GMP標準製造，而且對自閉症幼童輸注在醫學上可以耐受。研究的設計並不是要顯示細胞是否有效。一半的兒童在三項自閉症指標中有兩項改善，但沒有對照組，作者也明白表示，由於自閉症試驗中的安慰劑效應，這些改善不能歸因於治療。基線時沒有抗HLA抗體的九名兒童中，有五名在治療後產生了抗體，沒有症狀。

目的：

測試對自閉症兒童靜脈輸注異體、第三方hCT-MSC的安全性和可行性，並收集自閉症症狀的描述性資料，以規劃之後的隨機試驗。

方法：

這是在杜克大學進行的開放標籤、1期劑量遞增試驗，依FDA IND 17313進行，登記號為NCT03099239。

2至11歲、依DSM-5診斷為自閉症（參考ADOS-2）的兒童符合資格。有以下情況的兒童不符合資格：共存精神疾病（ADHD除外）、遺傳症候群、自體免疫疾病或免疫抑制治療病史、有可用的合格自體臍帶血單位，或曾接受任何細胞治療。他們也需要基因檢測未顯示自閉症的成因、X染色體脆折症檢測正常、器官功能正常，以及依病史和絕對淋巴球數判斷免疫篩檢正常。

2017年共收治十二名兒童，九男三女，年齡中位數6.4歲（範圍4至9歲）。非語言智商中位數為38.5（範圍22至91）。

細胞來自捐贈給Carolinas Cord Blood Bank的臍帶組織，在GMP條件下擴增到第2代，並以10% DMSO冷凍保存。共使用來自三名捐贈者的三個批次，每名兒童只接受單一批次的細胞。每劑為每公斤2 × 10⁶個細胞，先以diphenhydramine和methylprednisolone預先給藥，再經周邊靜脈在30至60分鐘內輸注。第1組（三名兒童）輸注一次，第2組（三名）兩次，第3組（六名）三次，間隔兩個月，共27劑。

安全性透過檢查、血液檢驗、免疫特徵，以及基線和六個月時的抗HLA抗體評估，問卷追蹤到最後一劑後12個月。自閉症指標為文蘭第三版社會化分量表（改善定義為上升3分或以上）、PDDBI自閉症綜合分數（下降至少5分），以及六個月時臨床醫師評定的CGI-改善量表，全部以描述性方式分析。

結果：

全部12名兒童都接受了預定的劑量。發生兩項與產品相關的不良事件。第2組一名兒童在第二次輸注時出現過敏反應伴輕度低血壓，那一次家長要求省略diphenhydramine；輸注停止，給予輸液和額外的methylprednisolone，兒童完全康復。第3組一名兒童在第三次輸注後出現中度低血壓（最低78/30），以靜脈輸液處理後緩解。作者認為兩者最可能是對DMSO的反應。

另外在12名兒童中的11名記錄到66項非嚴重不良事件，全部輕度，沒有一項歸因於產品。最常見的是放置靜脈導管和輸注時的激躁，每一例都在當天緩解。七名兒童共報告22項精神或行為事件：攻擊行為（2）、激躁（5）、焦慮（3）、反抗行為（2）、憂鬱（1）、情緒不穩（1）、失眠（3）、蓄意自傷（1）和刻板行為（4）。其中17項來自三名兒童。每名兒童的事件數隨劑量次數增加（第1、2、3組的中位數分別為2、5和7.5），但這個趨勢未達顯著（p = 0.05）。沒有嚴重不良事件，沒有移植物抗宿主病，血液檢驗也沒有令人擔心的變化。

三名兒童在基線時已有第一類抗HLA抗體。在沒有抗體的九名中，五名在六個月時產生低效價抗體，並持續超過12個月。三名有廣譜抗體的兒童都接受了同一批次，而與捐贈者至少半相合的四名兒童全部產生了抗體，相合程度較低的八名中則只有一名。這些抗體都沒有造成任何臨床影響。

在自閉症指標上，12名兒童中有6名在三項中至少兩項改善（四名三項都改善，兩名兩項改善）。這六名中，兩名接受一劑，兩名兩劑，兩名三劑，因此劑量次數與改善無關。12名中有10名至少一項指標改善。在CGI-I上，一名兒童被評為「大幅改善」，八名「輕微改善」，三名「沒有變化」。

結論：

作者報告「一項小型1期試驗的安全性結果良好」，並表示「需要更多試驗，才能完整評估這種做法的安全性和療效」。輸注「安全且耐受良好」，而「50%的參與者被描述有核心自閉症症狀改善的跡象」。基於此，該中心開始了一項2期隨機雙盲試驗（NCT04089579）。

以下限制是作者自己提出的。「由於這是開放標籤試驗，加上自閉症臨床試驗中眾所周知的安慰劑效應，這些改善是否與治療有關並不確定。」樣本「可能太小，無法偵測」抗體、劑量次數和結果之間的任何關係。結果差異很大，有些兒童改善明顯，有些完全沒有改善。兩次輸注反應使作者堅持，兒童的間質幹細胞治療應「在有可靠靜脈通路、生理監測和醫療人員在場的受控環境中」進行。

背景資訊：

作者的理論依據是，神經炎症、微膠細胞活化或免疫失調，可能在部分自閉症兒童中驅動症狀，而間質幹細胞是透過旁分泌訊號調節這些過程，而不是靠植入。他們的產品在臨床使用前，已在實驗室中顯示能抑制T細胞反應並減少微膠細胞活化。

他們引用的兩份較早報告中，一份給予臍帶血單核細胞，有些加上鞘內注射臍帶組織間質幹細胞，唯一與治療相關的副作用是五名兒童短暫發燒。另一份每12週對20名兒童靜脈輸注約3,600萬個細胞，沒有預先給藥，每名兒童使用多名捐贈者的細胞；20%的劑量之後出現輕度到中度不良事件。輸注時觀察到的激躁，以及劑量次數與改善之間沒有關聯，使作者在下一項試驗中規劃使用較高的單次劑量，而不是重複給藥。