玻璃體內同種異體間質幹細胞：一項針對急性非動脈炎性視神經病變的非隨機2期臨床試驗

主要要點與發現：

針對視神經疾病、受到妥善監管的間質幹細胞臨床試驗，已發表的非常少，這是其中之一。西班牙五名新近發生「視神經中風」（急性非動脈炎性前部缺血性視神經病變，NA-AION）的患者，接受了一次供者骨髓幹細胞直接注入眼內的注射，並追蹤一年。五人中有四人之後視力變好。其中一人視網膜上長出疤痕組織，導致視網膜脫離，該眼失去所有有用的視力。

作者詳細記錄了效益與傷害。他們的經驗指出了某一特定途徑的風險。放入眼球內部的細胞（玻璃體內注射）可能結塊，也可能引發疤痕形成。由於只有五名患者且沒有對照組，這項研究無法證明治療有效。

目的：

評估急性NA-AION中單次玻璃體內注射同種異體（供者）骨髓來源間質幹細胞（一種稱為MSV的產品）的安全性，並記錄12個月內的視力結果。

方法：

這是一項前瞻性、非隨機、單組試驗，在巴利亞多利德大學眼科研究所（IOBA）進行，經西班牙藥品管理機構核准，並登記為EudraCT 2016-003029-40和NCT03173638。該機構將其歸類為2期，不過作者說其目的主要是安全性。

符合資格的患者為50歲或以上的成人，單眼有NA-AION，在症狀出現後兩週內就診，並符合以下至少兩項：單眼突發無痛性視力喪失、視神經盤腫脹，以及明確的相對性傳入性瞳孔缺陷。有下列情況者被排除：

• 血液檢查或病史提示巨細胞動脈炎
• 任何其他原因的視神經病變，即使是在另一隻眼睛
• 全身性血管炎、多發性硬化症、膠原病或曾接受癌症治療
• 葡萄膜炎、青光眼，或任一眼的眼壓為24 mmHg或以上
• 患眼有其他視網膜疾病，或過去三個月內接受過眼部手術

產品由依優良製造規範（GMP）擴增的供者骨髓間質幹細胞組成。細胞的CD105、CD73、CD90和CD166陽性率至少為97%，CD34、CD45、CD14和HLA-DR陽性率不超過1%，存活率至少為93%。五名患者中有兩人接受來自同一位供者的細胞。

程序： 在手術室中，點用麻醉滴眼液後，以25號針頭經睫狀體平坦部注射0.05 mL細胞懸液，濃度為每mL 1.5 × 10⁶個細胞（約75,000個細胞）。抗生素滴眼液每天使用五次，持續五天。根據論文表格中的日期，注射在症狀出現後8至17天進行。

患者在12個月內接受追蹤。每次就診包括最佳矯正視力（ETDRS字母數）、眼壓、裂隙燈和眼底檢查、晶狀體分級、神經纖維層和神經節細胞層的OCT，以及視覺誘發電位。主要終點是12個月時眼內沒有明顯炎症。

結果：

五名患者的年齡為59至85歲。全部都是典型的NA-AION，起始視力為0至25個字母。其中兩人先前另一隻眼睛也曾發生NA-AION。文字描述為三名男性和兩名女性。論文自己的表格列出三名女性和兩名男性。

視力： 從基線到12個月的ETDRS字母數如下。

• 患者1：由17變為27
• 患者2：由0變為54（六個月時為63）
• 患者3：由24變為0
• 患者4：由25變為67（三個月和六個月時為80）
• 患者5：由14變為57

大部分進步出現在最初一至三個月。患者2和4的視力在六至十二個月之間回退，作者將其與白內障進展連在一起。

在電生理和OCT方面，三名患者的圖形視覺誘發電位P100振幅有改善，三名患者的閃光反應有改善。隨著腫脹消退和部分視神經萎縮形成，五人的神經纖維層和神經節細胞層都變薄。作者只是推測，六個月後的變薄比自然病程系列來得輕微。

安全性：

• 沒有患者出現眼內急性或慢性炎症，眼壓也沒有明顯變化。
• 5人中有1人發生視網膜前膜。患者3在第一個月和第三個月的就診之間，視網膜表面形成了一層膜。該患者起初拒絕手術，隨後發生牽引性視網膜脫離，一年後需要進行白內障手術和玻璃體切除術並注入矽油。一個大的黃斑裂孔無法閉合。最終視力為0個字母。
• 5人中有1人出現晶狀體後方的細胞團塊。患者2在注射後不久，晶狀體後方出現聚集物。它在數月內逐漸淡去，但留下了明顯的後囊下白內障。
• 在仍有天然晶狀體的四隻眼睛中，全都記錄到白內障進展（第五名患者原本已經是人工水晶體）。作者寫道，晶狀體混濁的進展「可能與注射程序有關」。

結論：

作者的結論是，玻璃體內供者間質幹細胞耐受良好，且風險與效益的平衡足以支持進行更大型的試驗，目前已計畫在西班牙四個中心進行。他們承認，這項研究的設計是為了評估安全性而不是療效，五名患者無法得出結論，而且NA-AION常會自行改善。在缺血性視神經病變減壓試驗（Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial）中，約30%未治療的患者恢復了三行或以上的視力，約20%喪失了三行或以上。

他們稱視網膜前膜是「最嚴重的併發症」，並判斷它可能與注射有關。在下一項試驗中，他們增加了一項排除標準（玻璃體仍黏附在視網膜上），並加強對視網膜表面的監測。

背景資訊：

時機： 這項試驗借用了中風醫學的治療時間窗概念，也就是在受損神經細胞仍可挽救的數日內進行治療。作者在這一點上批評了較早關於骨髓細胞用於視神經疾病的SCOTS報告。那些報告中的平均視力喪失已持續9.8年（範圍為1至35年），而且混合了數種給藥途徑和不相關的疾病。這項試驗沒有提供任何關於長期視神經萎縮的資訊。

關於疤痕形成，討論部分列出已發表的報告，指玻璃體內間質幹細胞造成視網膜前膜、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜脫離、續發性青光眼和新生血管生長。留在視網膜表面的間質幹細胞可以變成形成疤痕的肌纖維母細胞。在該團隊較早的兔子研究中，注入的細胞聚集在視神經盤上方和晶狀體後方，與患者2所見相符。作者提出，無細胞的間質幹細胞外泌體可能更安全，因為它們不能增殖。

這篇論文沒有測試靜脈、鞘內或眼球後給藥，對這些途徑既沒有提供支持的證據，也沒有提供反對的證據。