全身性DT-DEC01細胞療法用於無法行走的裘馨氏肌營養不良症患者的長期安全性與療效：一項為期24個月的臨床評估

主要要點與發現：

這篇論文報告了波蘭三名無法行走的裘馨氏肌營養不良症（DMD）男孩，他們各接受一劑DT-DEC01。這是一種個人化的產品，由男孩自己的肌肉細胞與健康親屬的肌肉細胞融合製成。細胞在全身麻醉下輸注到骨頭中。12至24個月內沒有記錄到與治療相關的不良事件，作者報告手臂功能、握力、呼吸測試和心臟超音波都有改善。

我們收錄這篇，是因為它是DMD中少數幾篇近期以肌母細胞為基礎的療法的臨床報告之一，家庭會遇到它。這些結果需要格外謹慎看待。這項研究有三名患者，沒有對照組，也沒有設盲。研究由擁有該產品的公司資助，每位作者都是股東、員工，或因這項研究的工作而獲得報酬。論文沒有提供試驗登記編號。兩個月前發表的一篇獨立回顧（Łoboda和Dulak，本網站也有摘要）特別指出這種做法在科學上缺乏支持。細胞類型和給藥途徑都與我們診所使用的任何做法不同。

目的：

評估DT-DEC01單次全身性骨內劑量在無法行走的DMD患者中，最長24個月的安全性和探索性療效。

方法：

這是一項在波茲南進行的單中心開放標籤試點研究，經當地生物倫理委員會核准（核准編號46/2019）。在「臨床試驗編號」一欄，論文寫的是「不適用」。

資格要求為5至18歲、經基因確診的DMD，以及有運動功能進行性惡化的證據。目前正在接受免疫抑制治療或近期參加過另一項藥物研究者被排除。入組的三名男孩為：

• 患者1：15歲，外顯子48至50缺失，劑量為每公斤200萬個細胞
• 患者2：11歲，外顯子52缺失，劑量為每公斤400萬個細胞
• 患者3：16歲，無義突變，劑量為每公斤600萬個細胞

論文沒有說明這些男孩是否正在服用皮質類固醇或心臟藥物，也沒有說明這些藥物在追蹤期間是否有改變。

製作產品時，從男孩本人和一位健康的相關捐贈者身上取得肌肉切片，捐贈者經病史和感染血液檢查篩選。各自的肌母細胞經培養後，在實驗室中使用聚乙二醇融合，以流式細胞術分選，挑出融合後的「表現肌失養蛋白的嵌合」細胞，並在GMP條件下擴增。每一批只為一名患者製作。

每名男孩在全身麻醉下接受一次骨內輸注。沒有給予免疫抑制。

不良事件和供者特異性抗HLA抗體在1、3、6、12、18和24個月評估。同樣就診時的探索性指標包括上肢表現量表（PUL 2.0）、握力、肌電圖（EMG）上的運動單位電位持續時間、心臟超音波（射血分數和縮短分率）、肺量計檢查，以及以消費型腕戴活動追蹤器計算的每日手臂動作次數。

結果：

患者1和2完成了24個月的追蹤。患者3完成了12個月。

安全性： 沒有記錄到與研究相關的不良事件或嚴重不良事件，三名男孩也都沒有產生供者特異性抗體。論文沒有列出被判定與治療無關的不良事件，也沒有說明肌肉切片或麻醉是否有併發症。

患者1： PUL總分在18個月時增加25%，到24個月時比基線高5%。握力在6個月時增加22%（右）和26%（左），到24個月時比基線高6%和3%。射血分數在18個月時上升6%，縮短分率上升12%。用力肺活量（FVC）在12個月時增加28%，24個月時增加17%，預測值百分比的FVC由70%變為90%。每日手臂動作在12個月時增加185%，24個月時回到基線。

患者2： PUL總分在12個月時增加15%，18個月時增加5%。左手握力在24個月時增加22%。射血分數在12個月時上升11%，縮短分率上升17%。FVC在18個月時增加71%，24個月時增加59%，預測值百分比的FVC由38%變為48%。記錄到的每日手臂動作在24個月時增加1,150%。

患者3： PUL總分在早期增加12%，12個月時增加6%。左手握力在12個月時增加34%。射血分數在12個月時上升7%。基線的呼吸測試被判定不可靠，因此改以治療後1個月的結果作為基線。預測值百分比的FVC隨後在1個月時為56%，12個月時為51%。手臂動作次數維持在接近基線的水平。

在EMG上，所有測試肌肉的運動單位電位持續時間都增加，其中一塊肌肉在某次就診時增加多達402%，各次就診之間波動很大。

作者描述握力、PUL和EMG變化之間有「中等至強」的相關（r為0.549至0.780）。沒有一項達到統計顯著（p為0.068至0.259）。

結論：

作者的結論是，DT-DEC01顯示出良好的長期安全性，以及持續的功能效益，並具有成為不依賴突變的通用療法的潛力。他們承認樣本量小，並呼籲進行更大型的2期試驗，包括劑量擴增、生物標記分析和更長期的追蹤。

背景資訊：

這項研究有幾個特點，限制了能從中得出的結論。

• 三名男孩各接受不同的劑量，也沒有比較組。肺量計、握力和PUL等依賴努力程度的測試，會隨生長、練習和動機而變化。一個從11歲長到13歲的男孩，光是因為生長，絕對肺容積就會增加。所有相關人員都知道已給予治療。
• 大多數進步達到高峰後又回落。在患者1，PUL、握力和手臂動作到24個月時又接近基線。最突出引用的數字通常來自表現最好的單次就診，而不是最後一次。
• 論文中有些數字前後不一致。討論部分引用射血分數增加「高達18%」，以及PUL「在12個月時增加高達25%」。結果部分報告的射血分數最大增幅為11%，而25%的PUL增幅出現在18個月。本摘要依據結果部分。
• 與deramiocel的比較已經過時。論文把deramiocel描述為療效不足。該論文發表於有106名患者的安慰劑對照HOPE-3試驗報告陽性主要結果之前。三名開放標籤的患者無論如何都不能與盲法試驗的一個組別直接比較。
• 利益衝突範圍廣泛。這項研究由Dystrogen Therapeutics資助。第一作者是該公司的首席醫療官、股東，也是專利申請的發明人。另一位作者是其執行長，也是股東。兩人是員工，其餘五人因這項研究的工作收取了費用。
• 生物學理據有爭議。獨立的評論者指出，肌母細胞已多次被證明不會從血流進入肌肉。論文沒有測量患者肌肉中的肌失養蛋白，因此無法顯示細胞到達了肌肉，或在那裡產生了肌失養蛋白。

作者提出，這些效果可能來自肌肉替代以外的機制，例如傳遞健康的粒線體、旁分泌訊號或免疫調節。這些仍屬假說。該報告描述的是一個由公司進行的早期、沒有對照的系列，必須有隨機試驗，才能依賴所報告的任何效益。