- 發表於
- Prenatal Diagnosis
- 研究作者
- Yada Kunpalin, Sindhu Subramaniam, Silvia Perin, Mattia F. M. Gerli, Jan Bosteels, Sebastien Ourselin, Jan Deprest, Paolo De Coppi, and Anna L. David.
- 研究日期
- 疾病
- 脊柱裂
主要要點與發現：
這是一篇動物研究的系統性回顧，沒有治療任何孩子。一個由倫敦大學學院主導的團隊，收集了截至2020年5月所有已發表、讓患有脊髓脊膜膨出（脊柱裂最嚴重的類型）的動物胎兒接受幹細胞的研究，並在研究夠相似時合併結果。
他們找到26項研究，大多在大鼠和羊身上進行，其中大多數使用間質幹細胞。出生前給予幹細胞並沒有減少存活到足月的動物數量。在大鼠中，把幹細胞注射到胎兒周圍的液體中，使缺損上長出皮膚的可能性大幅提高。在羊身上，於胎兒手術中加入人類胎盤來源間質幹細胞，改善了出生後的腿部動作。作者稱這些發現令人鼓舞，但指出大多數研究偏倚風險高，所有動物都只評估到出生後24小時，而且當時還沒有進行過人體試驗。
目的：
摘要在子宮內給予脊髓脊膜膨出動物模型幹細胞的安全性和療效，並判斷證據是否足以進入臨床研究。
方法：
這篇回顧遵循PRISMA指引，並事先在PROSPERO登記（CRD42019160399）。檢索了五個資料庫（MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library），從建庫到2020年5月，並以人工檢查先前回顧的參考文獻清單。
納入的研究是：患有脊髓脊膜膨出的動物在子宮內接受任何類型的幹細胞，並和只接受胎兒手術、生理食鹽水注射或不治療的動物比較。只在出生後給予細胞的研究，以及非英文研究，都被排除。
兩位審查者獨立選擇研究和擷取資料，由第三位解決歧見。偏倚風險以適用於動物研究的SYRCLE工具評估。只有在動物模型、細胞類型和結果都相同時，才在統合分析中合併結果。結果指標為存活、缺損覆蓋、顯微鏡下的脊髓，以及神經功能。
結果：
在找到的648筆紀錄中，54篇被全文閱讀，26項研究被納入。
研究內容：
- 細胞類型：26項研究中有20項（77%）使用間質幹細胞，來源為胎盤、羊水或骨髓。其他研究使用胚胎幹細胞、神經幹細胞、神經嵴幹細胞，或由誘導性多潛能幹細胞培養的皮膚。沒有研究使用臍帶細胞。
- 有12項研究（46%）給動物使用人類細胞。
- 動物：15項研究（58%）使用大鼠，缺損是讓母鼠服用視黃酸造成的；7項（27%）使用羊，缺損是以手術製造的；3項使用雞胚，1項使用兔子。
- 每項研究都在出生時或出生後最多24小時評估動物。
安全性（存活到足月）：
- 大鼠羊水中注射大鼠羊水幹細胞：和生理食鹽水相比存活沒有差異（相對風險1.03，95% CI 0.92至1.16）。
- 羊在胎兒手術期間於脊髓上接受人類胎盤來源幹細胞：和單獨手術相比存活沒有差異（相對風險0.94，95% CI 0.78至1.13）。
- 整體而言，回顧在任何模型中都沒有發現幹細胞對存活有顯著影響。
缺損覆蓋：
- 十三項研究探討缺損上是否長出皮膚，全部是大鼠、雞胚研究，或一項兔子研究。
- 在合併的四項大鼠研究中，單次把羊水幹細胞注射到羊水中，遠比生理食鹽水更有可能達到完全覆蓋（相對風險16.35，95% CI 3.27至81.79）。這種覆蓋大多是薄而未發育完全的皮膚。
- 在兔子研究中，一半的治療組動物有部分覆蓋，但沒有完全覆蓋的。
脊髓和動作：
- 十一項研究報告了脊髓或神經功能，其中10項使用間質幹細胞。
- 在合併的五項羊研究中，於胎兒手術中加入人類胎盤來源幹細胞，和單獨手術相比，使羊運動評分（0至15分的後腿功能量表）平均提高5.18分（95% CI 3.36至6.99）。
- 其中一些羊研究也發現脊髓中的大型神經細胞（運動神經元）較多，但並非每項研究的差異都顯著。
- 在大鼠中，注射到脊髓的骨髓幹細胞與脊髓中細胞死亡減少、感覺神經細胞增加，以及到腿部肌肉的神經訊號較強有關。
- 一項使用小鼠神經幹細胞的羊研究沒有發現行走改善（2/6對2/8）。這些細胞沒有變成神經細胞，但確實產生了神經生長因子GDNF和BDNF。
研究品質： 大多數研究偏倚風險高，主要來自選擇性報告結果，以及對動物如何分配、研究人員是否盲化描述不足。沒有研究完整描述動物飼養環境或盲化的結果評估。
摘要寫統合分析中有七項研究，討論部分則寫九項。
結論：
作者的結論是，把羊水幹細胞注射到羊水中，在小型動物中對幫助缺損閉合是安全有效的，但大型動物還沒有資料；在胎兒手術中把人類胎盤來源幹細胞放在脊髓上是安全的，並能改善新生小羊的腿部動作。他們形容這些發現「對臨床轉譯令人鼓舞」，但表示在首次人體試驗之前，仍需要確立最佳的細胞來源、劑量和施放裝置，並進行適當的毒理研究。
作者陳述的限制：
- 只納入以英文發表的研究。
- 大多數納入的研究偏倚風險高，關於隨機分配、分組和盲化的細節很少。
- 發表偏倚可能導致幹細胞的效益被高估。
- 沒有研究追蹤動物超過出生後24小時，因此較長期的神經功能未知。
- 胎兒免疫系統對捐贈細胞的反應尚未被研究。
背景資訊：
作者說明，脊髓脊膜膨出的胎兒手術通常在懷孕23至26週進行，能減少對腦部分流管的需求並改善行走，但並非治癒。在30個月大時，出生前接受治療的孩子仍有約一半需要導尿管排尿，超過一半沒有矯具無法行走。胎兒手術也只在有限的中心提供。
他們認為間質幹細胞主要是透過釋放的物質發揮幫助，而不是取代神經組織。在動物研究中，這些細胞透過生長因子、訊號蛋白和小囊泡，緩和神經系統的發炎、支持神經細胞並促進新血管生成。
他們也指出，大多數考慮胎兒手術的女性都已經會抽取羊水來檢查胎兒的染色體，因此原則上可以培養胎兒自己的羊水幹細胞用於治療。
這是在其他地方發表的獨立研究的摘要，不是北科治療結果的報告。
