PRIUM-Cell：使用間質基質細胞的子宮內脊髓脊膜膨出修補計畫研究摘要

主要要點與發現：

這篇論文是一份研究計畫書，不是結果報告。它描述PRIUM-Cell，一項計畫在巴黎Armand-Trousseau醫院進行的臨床試驗，將在脊柱裂（脊髓脊膜膨出）的標準開放式胎兒手術中，加入一片捐贈臍帶間質基質細胞貼片。貼片在懷孕23至26週之間、缺損閉合之前，直接放在胎兒外露的脊髓上。原文以法文撰寫，附有英文摘要。

撰寫論文時還沒有治療任何患者，因此其中沒有人類的安全性或療效資料。這項試驗的依據，是該團隊自己在胎羊身上的實驗（貼片改善了動作和排尿控制），以及間質細胞用於其他疾病的安全性資料。試驗規模很小（13例妊娠），沒有對照組，主要目標是顯示貼片可以安全放置。它的設計是為了決定是否值得進行更大型的試驗，而不是證明治療有效。

目的：

評估在脊髓脊膜膨出的開放式胎兒手術期間，能否放置異體（捐贈）臍帶來源間質基質細胞（UC-MSC）貼片，以及它對新生兒是否安全。次要目的是對母親和孩子（到36個月）的安全性，以及孩子到36個月時效益的早期跡象。

方法：

論文說明了試驗背後的理由。自2011年以來，脊柱裂的胎兒手術已被證明比出生後手術改善結果，40%的孩子動作功能提升一到兩個節段，需要治療的水腦症風險減半。效益是部分的：接受手術的孩子只有71%能獨立行走，62%仍需要每天導尿。因此團隊開發了一種細胞貼片，希望在手術期間改善脊髓修復。

在八年間，團隊在脊柱裂羊模型中測試了以羊臍帶細胞、後來以人類臍帶細胞製成的貼片。使用羊細胞時，他們報告動作和排尿功能明顯較好、脊髓組織和神經細胞保存較好，脊髓和皮膚之間的瘢痕也較少。在羊身上使用人類細胞時，動作效益較小。沒有看到母親、胎兒或新生兒的副作用，細胞沒有從貼片移動到別處，手術後53天也沒有在脊髓中找到細胞。作者認為最後這一點表示細胞不會變成神經細胞，可能是透過釋放保護和抗瘢痕因子發揮作用。在實驗室中，這些細胞分泌了BDNF、NGF、Galectin-1、MFG-E8和HGF等因子。

結果：

作為計畫書，論文報告的是計畫內容，而非結果。

設計： 單一中心、開放標籤、非比較性、前瞻性的第I/II期試驗，採用一階段A’Hern設計。沒有對照組，也沒有盲化。

誰可以參加： 在法國有健康保險、會說法語的成年孕婦，懷有單一胎兒，胎兒患有脊髓脊膜膨出或脊髓裂（開放性脊柱裂的扁平型），上緣位於第一胸椎（T1）和第一薦椎（S1）之間，有Chiari第II型畸形，懷孕未滿26週，且沒有其他畸形或基因異常。排除條件包括雙胞胎或多胞胎、早產風險高（例如子宮頸短於25 mm或曾經早產）、子宮體部曾有疤痕、前置胎盤、身體質量指數超過35、子宮畸形、胎兒脊柱角度異常、無法接受全身麻醉，以及HIV、B型肝炎或C型肝炎。

患者人數： 13例妊娠。

細胞產品和劑量： 一片在半硬式支架上含1,700萬個異體UC-MSC的貼片（論文沒有描述支架材料），由巴黎公立醫院（AP-HP）的Centre MEARY細胞和基因治療設施依優良製造規範（GMP）標準生產。細胞數量依團隊的動物研究選定。

時機和流程： 在懷孕23至26週、該中心的標準開放式胎兒手術期間，把貼片放在整條外露的胎兒脊髓上，再在其上分兩層閉合缺損。母親住院7天密切監測，之後每週回診直到分娩。

主要結果： 一項合併的成功指標。整片貼片必須放置完成、缺損在其上閉合，而且嬰兒出生時沒有併發症，也就是疤痕癒合、沒有傷口感染、沒有腦脊髓液滲漏。如果13例手術中至少8例成功，試驗就會被判定值得繼續。門檻是成功率低於30%時認為技術效果不足，目標為70%。

次要結果：

• 手術、懷孕、分娩和產後期間的母親併發症（例如需要輸血的出血、37週前早期破水、子宮內感染、子癇前症）。
• 新生兒安全性：37週前出生和早產的嚴重併發症，以及8週時（臨床檢查、頭部超音波和腦部MRI）和36個月時（檢查和腦部MRI）的腫瘤檢查。
• 8週時的療效：腦部和脊柱MRI或超音波（腦室大小、Chiari畸形、脊髓栓繫、脊髓空洞）、與出生前所見節段相比的動作節段、尿流和排便習慣。
• 36個月時的療效：MRI、是否需要分流管或再次脊柱手術、行走（獨立、使用矯具或使用輪椅）、泌尿道超音波、尿流動力學檢查、泌尿道感染、是否需要導尿或膀胱藥物、便秘、瀉劑、灌腸和尿布、Bayley-4發展測驗，以及孩子是否已開始上托兒所。

資助和現況： 由法國國家醫院臨床研究計畫（PHRC national 2023，計畫編號PHRC-23-0079）資助。論文沒有提供試驗登記編號、開始日期或法規核准狀態，也沒有報告患者結果。

結論：

作者希望貼片能像在羊身上一樣，改善人類嬰兒的脊髓修復，進而改善動作和膀胱結果。如果結果正面，他們計畫進行全歐洲的第III期試驗、一個用於微創（胎兒鏡）手術的版本，並可能用於兒童和成人的其他脊髓手術。

需要一些謹慎。所有關於效益的說法都來自動物研究，而且在羊身上使用人類細胞時，效益比使用羊細胞小。試驗會在沒有對照組的情況下觀察這13名孩子，因此之後任何功能較好的說法，都很難和胎兒手術本身已知的效果區分開來。主要結果主要是手術和安全性的成功，而不是功能改善。作者寫道，檢查腫瘤是一種「理論上的」選擇，因為他們不預期有傷害，但13例的樣本只能偵測到常見的問題。論文也遺漏了一些實務細節，例如支架材料和登記資訊。

背景資訊：

Armand-Trousseau醫院（AP-HP，索邦大學）的團隊負責法國脊柱裂罕見疾病參考中心，先前也執行了PRIUM（NCT01983345）和PRIUM 2（NCT04770805）胎兒手術試驗。他們每週接收一到兩名轉介患者。在法國，超過90%的案例在出生前被診斷出來，依地區不同，其中78%至90%的妊娠以醫療性終止妊娠結束。

為了支持安全性，作者引用了一項納入55項隨機試驗（2,696名患者）、將間質細胞注入血流的統合分析，其中短暫發燒是唯一與細胞相關的副作用；以及2024年一項納入9項隨機試驗（540名成人）、將細胞注入腦脊髓液的統合分析，沒有發現嚴重副作用。兩者都不涉及懷孕或胎兒治療。他們指出，唯一也在做這項工作的團隊是加州大學戴維斯分校Diana Farmer的團隊，該團隊使用妊娠早期胎盤間質細胞，並於2021年開始CuRe試驗（NCT04652908）。撰寫本文時，其結果尚未發表。

作者聲明沒有利益衝突。其中幾位作者發表了這項試驗所依據的早期羊研究。