晚期裘馨氏肌營養不良症的重複靜脈注射心球來源細胞治療（HOPE-2）：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第2期試驗

主要觀點與發現：

HOPE-2是裘馨氏肌營養不良症（DMD）中首個針對任何細胞治療的雙盲、安慰劑對照試驗。所用細胞CAP-1002（現稱deramiocel）是由供者心臟培養出的心球來源細胞，不是間質幹細胞。接受細胞的男孩在一年內手臂功能的喪失少於接受安慰劑的男孩。

試驗的規模限制了這一結果。原計劃納入84名參與者，在20名時停止，其中只有8名接受了細胞。在資料不符合原定模型之後，統計方法被更改。有一名男孩出現嚴重過敏反應。試驗由製造商出資，五位作者是其員工。這一結果成為支持開展規模更大的HOPE-3試驗的訊號，HOPE-3現已公布結果。

目的：

評估在晚期DMD男孩和年輕男性中，每隔三個月靜脈輸注四次同種異體心球來源細胞的安全性和療效。

方法：

參與者為10歲或以上、經基因確診DMD的男性，在美國七個中心招募。他們不是不可行走，就是處於可行走的晚期（走10公尺需時超過10秒）。他們需要上肢功能表現（PUL）入組評分為2至5分，即手臂已無法完全舉過頭頂，但仍能將手送到嘴邊，並且至少接受12個月的糖皮質激素治療，且劑量穩定6個月。評分為6分的男孩被排除，因為他們的退化太慢，一年內看不出差異；評分為0或1分的男孩也被排除，因為剩餘的手臂肌肉太少，無法測量效果。

2018年3月至2020年3月共有26人入組。六人未通過篩選。八人被隨機分配到CAP-1002組，12人分配到安慰劑組。平均年齡為14歲。20人中有18人不可行走。

兩顆供者心臟共產出12批細胞，經表面標記（99.6%為CD105陽性，0.4%為CD45陽性）、存活率以及病毒和微生物檢測。每次劑量為1.5億個細胞，置於20 mL冷凍保存液中。安慰劑為不含細胞的同一溶液。

輸注在第0、3、6和9個月以門診方式進行，最後一次評估在第12個月。在一名男孩出現嚴重過敏反應後，方案於2019年1月17日修訂，加入預處理。預處理包括在輸注前12至14小時以及2至3小時再次給予高於常規劑量的口服糖皮質激素，另在輸注前一小時給予H1抗組織胺藥物和靜脈注射法莫替丁。

主要結局是第12個月時PUL 1.2量表中層（肘部）部分的變化。次要結局是第3、6和9個月時的同一指標，以及心臟MRI上的局部心壁增厚。探索性結局包括PUL 2.0、其他MRI指標、呼吸測試、患者自評的手臂功能量表、CK-MB和細胞激素組合。

試驗期間有兩項改變。第一，贊助方因資金原因暫停入組。在期中無效性分析以及美國FDA建議盡快進入第3期之後，入組人數上限定為20人。贊助方當時公開宣布了高層次的未設盲結果。作者表示，臨床醫師、家屬和試驗人員仍保持設盲。第二，原定的統計模型在這一小樣本中未通過常態性檢查，因此改用百分位等級重新分析結果。只有主要結局進行了正式檢定，其餘所有p值均為名義值。

結果：

手臂功能（主要結局）： 分析納入8名CAP-1002參與者和11名安慰劑參與者。第12個月時，PUL 1.2中層評分在CAP-1002組下降0.8分，在安慰劑組下降3.4分，差異為2.6分（百分位差異36.2；p = 0.014）。作者稱這相當於功能喪失減緩71%。兩組仍然都在退化。

• 第6個月時差異為1.5分（p = 0.047）。
• 第3個月（1.2分）和第9個月（1.5分）的差異沒有統計顯著性。
• PUL 1.2總分以3.2分偏向CAP-1002（p = 0.017），PUL 2.0總分以1.8分偏向CAP-1002（p = 0.040）。
• 肩部和手部評分在兩組之間沒有差異。

心臟： 預先設定的次要心臟結局，即局部心壁增厚，並未偏向CAP-1002。在探索性指標中，LVEF在CAP-1002組上升0.1個百分點，在安慰劑組下降3.9個百分點，差異為4.0個百分點。指數化心臟容積以及CK-MB占總CK的比例也偏向CAP-1002（CK-MB的p = 0.025）。由於未使用釓造影劑，心臟疤痕未被測量。

呼吸與患者自評功能： 除預測值百分比的呼氣流速峰值外，沒有顯著差異。

安全性： 共進行69次輸注。沒有死亡，輸注後沒有急性呼吸問題，也沒有免疫致敏症候群。

• CAP-1002組8人中有3人（38%）出現過敏反應，共5次事件，安慰劑組無人出現。
• 其中一次是一名男孩在第二次輸注期間的急性過敏反應，當時尚未引入預處理。他需要肌肉注射腎上腺素並住院一夜，之後沒有再接受輸注。
• 引入預處理之後，42次輸注中發生一次過敏事件，不需要腎上腺素。
• 與治療相關的事件在CAP-1002組8人中有3人出現（過敏、頭暈、味覺改變、喉嚨痛），在安慰劑組12人中有2人出現（味覺改變、潮紅）。
• 三名安慰劑參與者退出，兩名在輸注兩次後退出，一名在輸注一次後退出。

結論：

作者的結論是，CAP-1002在減緩晚期DMD手臂功能惡化方面似乎安全且有效，需要更長期的研究來確認12個月之後的持久性和安全性。仍然需要在較年輕、可行走的男孩中進行試驗。

他們列出的限制包括樣本小、僅有12個月的追蹤、排除了手臂功能最好和最差的男孩、參與者太少而無法判斷呼吸結局，以及沒有測量心臟疤痕。他們指出，重複給予供者細胞可能啟動適應性免疫系統，需要更大規模的試驗才能確定過敏反應的真實風險。

背景資訊：

作者將這一效果歸因於攜帶微小RNA（miR-146a、miR-181b）和Y RNA片段的外泌體，這些成分促使巨噬細胞轉向修復狀態，並使纖維母細胞較不易形成疤痕。肌失養蛋白並未恢復。在細胞激素組合中，干擾素γ和IL-5在第3個月升高，在第6個月受到抑制。

試驗以中層PUL變化1分作為檢定力的依據。在這一量表上，相差一分具有臨床意義，因為一分可能意味著失去把手送到嘴邊、拿起桌上物品或打開蓋子的能力。

已發表的摘要給出的主要結果95%信賴區間為12.7至59.7。全文的結果部分給出7.9至64.5，討論部分給出第三個版本。點估計值36.2個百分位或2.6分在全文中一致。本摘要依照結果部分。