自體骨髓間質幹細胞移植用於遺傳性小腦性運動失調的安全性與初步療效：I/IIa期臨床試驗研究摘要

主要要點與發現：

在這項伊朗的小型安全性試驗中，十名遺傳性運動失調患者（八名弗里德希氏運動失調、一名SCA1、一名SCA2）各接受一次鞘內注射自己的骨髓間質幹細胞（BM-MSC）。沒有發生嚴重不良事件。六個月後，平均運動失調評分（SARA）較低。

近年探討遺傳性運動失調鞘內細胞治療的臨床報告很少，這是其中之一。作為效益的證據，它很薄弱，作者也承認這一點。試驗沒有對照組，原本規劃的對照組被取消，追蹤只有六個月。細胞是患者自己的，不是來自捐贈者或臍帶。

目的：

檢驗單次鞘內注射自體骨髓間質幹細胞用於遺傳性小腦性運動失調是否安全，並探討SARA評分、GAD-65抗體，以及血清和腦脊髓液（CSF）中三種細胞激素（IL-6、TNF-alpha、IL-10）的變化。

方法：

這是在伊朗馬什哈德醫科大學Pastoor醫院進行的單中心、單組、開放標籤I/IIa期試驗（登記號IRCT20160809029275N3）。

登記的試驗方案原本包括對照組和更多結果指標。作者報告，經費限制和國際制裁使這些無法實行，並把這項變更描述為會提高偏倚風險的方案偏離。

符合資格的患者年齡10至65歲，不分性別，經腦部和頸椎磁振造影及／或基因檢測確診為遺傳性小腦性運動失調，並有小腦、腦幹或頸髓萎縮。排除條件：

• 懷孕
• 心臟、腎臟或肝臟衰竭、心律不整、糖尿病、白血病、癲癇、肺部疾病、甲狀腺疾病
• 其他中樞神經系統疾病（例如帕金森氏症）或腦部結構異常
• 總膽紅素超過正常上限的1.5倍
• 酒精濫用、任何感染徵象
• 嚴重精神病或認知障礙，以致無法同意
• 急性（非遺傳性）運動失調成因

共篩檢14人，11人入組，其中一人因不滿意研究的安排而在治療前退出。十人接受治療，十人全部完成追蹤。七人為男性。表1列出的年齡為18至43歲（平均32歲），病程2至13年，基線SARA分數2至22分。患者維持平常的照護，沒有額外的復健。

細胞製備方面，在局部麻醉下從後髂嵴抽取約50 mL骨髓，患者隔天出院。單核細胞在含10%胎牛血清的培養基中培養到第3代，之後檢查CD73和CD90（陽性）、CD34和CD45（陰性），以及分化成脂肪細胞和骨細胞的能力。各批次都做了無菌和內毒素檢測。注射前的存活率為95%至98%。細胞以生理食鹽水清洗三次，在2至8 °C下運送。作者指出使用牛血清是一項限制，並表示無異種成分的培養較為理想。

患者接受單次劑量，每公斤體重1 × 10⁶個細胞，溶於2 mL生理食鹽水，在L3-L4以標準腰椎穿刺於約兩分鐘內注入。由一名臨床醫師觀察24至48小時。

不良事件、CRP、肝臟酵素、SARA，以及血清和腦脊髓液中的ELISA測量，在治療前一個月以及治療後1、3和6個月記錄。沒有針對多重統計比較做校正。

結果：

安全性：

• 10名患者中沒有任何嚴重不良事件。
• 10名中有3名在注射後輕微頭痛，服用500 mg乙醯胺酚（paracetamol）後在24小時內緩解。
• 10名中有1名低燒，同樣服用乙醯胺酚後緩解。
• CRP、ALT和AST沒有顯著變化（CRP治療前2.86，治療後2.23 mg/L，p = 0.84）。

SARA： 組平均從治療前一個月的14.9 ± 2.1降到六個月時的10.36 ± 1.94（p = 0.002），下降約4.5分。作者指出，3至4分的變化常被視為具有臨床意義。他們提醒，統計顯著性不等於功能改善；一名患者起始SARA只有2分，幾乎沒有改善空間；而SARA可能隨期望、練習和日常變異而變動。弗里德希氏運動失調和兩名SCA患者的結果沒有分開分析。表1列出的十個基線分數平均為13.5，正文則寫14.9。論文沒有解釋這個差異。

GAD-65抗體： 九名患者全程維持正常。一名弗里德希氏運動失調患者起始時數值非常高（血清814 IU/mL，腦脊髓液781 IU/mL）。一個月時為748和678，之後在三個月和六個月時降到正常範圍（血清1.7，腦脊髓液1.3至1.8）。作者稱這是單一患者的觀察，不能顯示因果關係。

細胞激素：

• 血清IL-6在第3個月從4.51降到3.25（p = 0.03），之後在第6個月回到4.57。
• 腦脊髓液IL-6沒有下降，第6個月時略高（4.84對4.15，不顯著）。
• 腦脊髓液TNF-alpha在第1個月從6.35降到3.23，第3個月為3.34（兩者p = 0.002）。血清TNF-alpha沒有顯著變化。
• 血清IL-10（抗炎）從2.87升到第1、3和6個月的6.51、6.81和4.63。腦脊髓液IL-10沒有變化。

結論：

作者的結論是，在這個小型族群中，單次鞘內注射自體骨髓間質幹細胞在六個月內安全且耐受良好。關於效益，他們寫道：「無法從本研究得出關於療效的明確結論。」他們列出的限制包括：樣本非常小、混合了基因上不同的疾病、沒有對照組、追蹤期短、沒有針對多重比較做校正，以及沒有磁振造影或其他客觀指標。

論文中的日期前後不一致。資料收集期間寫的是2021年9月至2022年6月，但倫理核准日期是2022年7月2日，登記日期是2022年8月31日。論文對此沒有說明。數名作者聲明與杜塞道夫一家私立個人化醫療中心有關聯，並表示該中心沒有提供資金或商業支持。

背景資訊：

作者並不期待注射的細胞變成新的浦金埃氏細胞。他們的假說建立在旁分泌作用上：間質幹細胞釋放BDNF、GDNF和VEGF等生長因子，並使活化的微膠細胞平靜下來，這可能保護存活的神經元，使其免受遺傳性運動失調共有的壓力（粒線體功能衰竭、氧化壓力、繼發性炎症）。

他們也提出細胞來源的問題。患者自己的間質幹細胞帶有同樣的基因缺陷，而間質幹細胞的品質會隨捐贈者年齡下降。對於未來的研究，他們建議來自年輕健康捐贈者的異體細胞（例如華通氏膠臍帶間質幹細胞）可能提供較一致的效力。這項試驗沒有檢驗這一點。