骨髓間質幹細胞來源外泌體對視網膜和視神經疾病的治療潛力

主要觀點與發現：

外泌體是細胞釋放、用來彼此傳遞訊號的微小包裹（直徑30至150奈米）。間質幹細胞在受損組織中的許多作用，似乎是由這些包裹所介導。這篇來自吉林大學第二醫院的2026年綜述，匯集了骨髓MSC外泌體在視網膜和視神經疾病（包括視神經損傷和青光眼）中的實驗室證據。

所有證據都是臨床前的，來自細胞培養、大鼠和小鼠。動物實驗的結果是一致的。在結尾部分，作者表示目前沒有針對視網膜或視神經疾病的MSC外泌體的進行中介入性臨床試驗，安全性「遠未確立」，而所用的囓齒動物模型「往往對臨床成功給出過於樂觀的預測」。這就是外泌體治療視神經疾病目前的證據狀況。

目的：

總結骨髓MSC來源外泌體（BMSC-exos）如何形成、攜帶什麼以及如何作用，評估其在視網膜和視神經疾病中的證據，並列出臨床應用的障礙。

方法：

敘述性綜述。作者沒有描述檢索策略、納入標準或品質評估，因此無法核查研究的選擇。他們選擇骨髓作為細胞來源，是因為它有最大量的神經保護研究，同時承認來自脂肪、臍帶和牙齦MSC的外泌體更容易取得。

結果：

外泌體在細胞內形成，帶有膜標記CD9、CD63和CD81以及ALIX和TSG101。常用的分離方法超高速離心，也會帶下一些較大的囊泡，這就是許多近期論文使用「小型細胞外囊泡」一詞的原因。外泌體不一定是無害的。綜述指出，在其他情況下，它們在阿茲海默症中攜帶致病蛋白，在糖尿病中促成產生胰島素的細胞遭到破壞，並且可能觸發T淋巴細胞死亡。

它們的內含物包括微小RNA（包括miR-21、miR-146a和miR-17-92簇）和神經營養因子（BDNF、NGF、CNTF、GDNF等）。Mead和Tomarev顯示微小RNA對這一效果有貢獻。當他們敲低Argonaute-2（微小RNA發揮作用所需的一種蛋白）時，外泌體對視網膜神經節細胞的保護作用大部分消失。被攝取之後，這些囊泡在視網膜細胞中保持活性超過28天。

視神經壓傷（大鼠）：

• Mead和Tomarev（2017）給予人類BMSC-exos，每週一次，每次3 × 10⁹個顆粒，共三週。治療眼的視網膜神經纖維層從48.4 µm變薄到33.8 µm，對照組則從48.2 µm變薄到18.0 µm。超過50%的神經節細胞功能得以保留，再生的軸突達到114.2 µm，對照組為43.7 µm。
• Cui及同事（2021）給予單次3 × 10⁹個顆粒的劑量，並觀察動物30天。他們發現透過PI3K/Akt途徑，神經節細胞死亡減少，TNF-alpha、IL-1 beta、IL-6、IL-8和MCP-1的水平較低。
• You及同事（2025）給予單次玻璃體內劑量，並觀察21天。治療抑制了IL-17、TNF、NF-kB和HIF-1途徑，並阻止小膠質細胞轉變為對損傷有反應的狀態。

青光眼模型： Mead及同事（2018）的兩項研究使用了基因上易患青光眼的DBA/2J小鼠，以及眼壓升高的大鼠，後者每月注射一次，共九個月。綜述報告，治療組嚴重退化的軸突為40%，對照組為66%，神經節細胞的電反應保存得較好（24.9 µV對18.5 µV），神經纖維層的流失也較慢。

其他回顧的模型： 在視網膜缺血再灌注中，死亡細胞減少超過50%，ERG恢復改善。來自低氧預處理細胞的外泌體提供更好的保護。在視網膜退化、糖尿病視網膜病變、視神經炎、氧誘導視網膜病變和視網膜剝離的模型中，也有獲益的報告。綜述在細胞來源之間做了一項比較。骨髓外泌體缺少在其他一些MSC來源的外泌體中發現的、由低氧驅動的促血管生成微小RNA miR-210和miR-378，這可能使它們較不容易在眼內促進不需要的新生血管。

劑量與途徑： 在列表的13項動物研究中，劑量範圍為1 × 10⁶至1 × 10¹¹個顆粒，或1至100 µg蛋白質，體積大多為1至5 µL。11項給予單次劑量，觀察時間為7天至9個月，大多為3至4週。幾乎所有研究都是注入眼內。所回顧的視神經研究中，沒有一項經靜脈或脊髓液給予骨髓外泌體。

結論：

作者的結論是，BMSC-exos是「一種有前景的臨床前策略」，其對人的價值「仍有待證明」。他們指出四個障礙：

• 動物模型匹配度差。幾乎所有資料都來自囓齒動物的急性損傷，這與青光眼等緩慢的人類疾病並不相似。來自大型動物或靈長類的資料幾乎沒有。他們寫道，沒有這些資料，「治療益處仍停留在理論上」。
• 安全性未知。將混合的囊泡群體注入眼內，有因未鑑定的內含物而引起發炎、纖維化或自體免疫反應的風險。現有的安全性觀察時間很短，通常為28天。沒有最大耐受劑量、正式毒理學或長期生物分佈的研究。
• 缺乏臨床試驗。ClinicalTrials.gov上有五個相關條目。其中兩個（黃斑裂孔，NCT03437759；視網膜色素變性，NCT05413148）狀態為「未知」。另外三個涉及以滴劑治療的眼表疾病。沒有一個以視神經為目標。
• 產品不一致。外泌體的內容隨組織來源、供者（一項研究發現，來自女性供者的外泌體比男性供者的更能保護神經節細胞）、培養條件和批次而異。這使標準化和穩定的製造變得困難。能到達視網膜和視神經並持續作用的遞送方式也尚未解決。

他們建議的下一步是在大型動物中建立慢性疾病模型、符合法規要求的毒理學、效力檢測，以及更一致的囊泡製劑。

背景資訊：

綜述列出移植整個骨髓MSC的缺點為：靶向分化效率低、可能的免疫排斥以及可能形成腫瘤。相比之下，外泌體不能分裂，引起的免疫反應較小，較穩定，也更容易保存。

就MSC治療而言，這項工作支持這樣的看法：細胞主要透過釋放保護性和抗發炎訊號而起作用，並不會變成新的神經細胞。它沒有顯示外泌體或製造它們的細胞能使已經萎縮的視神經恢復。在動物實驗中，治療在損傷時或損傷後不久開始，當時神經節細胞仍然存活，可供保護。作者把從急性損傷模型轉向「複雜的人類疾病情境」描述為一項尚未解決的挑戰。