臍帶來源間質幹細胞用於肌營養不良症患者：來自真實世界同情使用的結果

主要觀點與發現：

這份波蘭報告描述了22名患有數種肌營養不良症的患者，他們在同情使用的安排下接受了重複劑量的供者臍帶（華通氏膠）間質幹細胞，多數情況下是一次靜脈輸注，之後每兩個月進行鞘內注射。細胞類型、混合途徑和重複給藥，與許多診所（包括我們）給予細胞的方式相似。

證據在設計上就很薄弱。沒有對照組，沒有設盲，也沒有試驗登記，結局主要是研究者自己的測力計和步態測試。數個關節的平均肌力上升，但反應差異很大，22人中有六人（27.3%）的變化大到足以改變步態或功能量表。四位作者中有兩位是製造這些細胞的公司的員工，同一家公司也資助了這項工作。

目的：

描述在正式試驗之外，依波蘭同情使用的「醫學實驗」規定，將華通氏膠來源間質幹細胞（WJ-MSC）作為先進治療醫藥產品給予肌營養不良症患者的安全性和臨床結果。

方法：

這是2016年10月至2018年2月間在波蘭琴斯托霍瓦的Klara Medical Center進行的單組、開放標籤的醫學實驗，經當地生物倫理委員會批准，但未登記為臨床試驗。納入標準為年齡3至85歲，並診斷為任何類型的肌營養不良症。排除標準為懷孕或哺乳、傳染病、嚴重精神疾病、癌症、青黴素不耐受和不穩定的心血管疾病。

共治療22名患者，11名男性和11名女性，年齡中位數33歲（範圍4至63歲）。文中報告10人為肢帶型肌營養不良症，6人為顏面肩胛肱型肌營養不良症（FSHD），1人為強直性肌營養不良症，1人為貝克型肌營養不良症，4人為未指明類型。逐一患者表格（表2）列出的分類不同：八人肢帶型，六人FSHD，兩人強直性，兩人貝克型，一人裘馨氏（一名29歲女性）和三人未指明。論文沒有解釋這一差異。只有一名患者是兒童，是一名患有強直性肌營養不良症的4歲男孩。

細胞由華沙的Polski Bank Komórek Macierzystych（FamiCord Group）依良好生產規範製造，來自臍帶外植體，擴增至不超過第5代，存活率高於90%，具有標準的MSC表面標記（CD73、CD90、CD105為陽性；CD34、CD45、CD14、CD19、HLA-DR為陰性），並經無菌和感染檢測，在含10%二甲基亞碸和5%人類白蛋白的溶液中冷凍保存。

依體重選擇每次注射10、20、30或40百萬個細胞這四種標準劑量，約相當於每次注射每公斤100萬個細胞。每兩個月注射一次，每個療程一至五次，最多允許兩個療程。為了安全，第一次注射一律為靜脈注射；之後的注射為靜脈或鞘內。文中表示兩名患者只接受靜脈注射，四名在首次劑量後只接受鞘內注射，16名先接受一次靜脈注射，之後接受鞘內注射。表2顯示每名患者接受5至10次注射（一名FSHD患者為一次靜脈注射和九次鞘內注射）。沒有給予免疫抑制。

評估在每次注射前一天進行：26項測力計肌力測試（握力，以及肩、肘、髖和膝的屈曲、伸展、內收和外展，三次嘗試取最佳值，單位為牛頓）、拍攝2公尺步行以評估側向傾斜、6公尺步行以評估步幅和速度、Brooke和Vignos量表，以及研究者和患者對變化的看法。在6個月時記錄質性趨勢。變化以Friedman檢定和Dunn事後比較進行檢定。

結果：

肌力（表3，n = 22）： 比較基線與療程結束時，26項測量中有14項的肌力中位數顯著上升。最大的進步是右肘伸展（16.0升到25.5 N，p小於0.0001）、右肩內收（7.0升到10.0 N，p小於0.0001）、右髖內收（7.5升到10.0 N，p小於0.0001）、左肩外展（26.5升到39.5 N，p = 0.003）、左肩屈曲（14.0升到20.5 N，p = 0.001）和右髖屈曲（18.0升到25.5 N，p = 0.002）。較小的顯著進步見於右手握力（175.5升到179.5 N，p = 0.049）、左髖伸展和內收、右髖伸展、右膝伸展、左肩伸展，以及右肩外展和屈曲。

有幾點需要注意。12項測量沒有顯著變化，包括左手握力、雙側膝屈曲和左膝伸展。對於一些顯著的項目，涵蓋全部五次訪視的整體檢定並不顯著（右手握力、右膝伸展、右肩外展），而相對基線的百分比變化只有兩項測量顯著（右肩內收和右肘伸展）。右肘屈曲從中位數29.0降到24.0 N（p = 0.038），這是方向不利的變化，文中沒有對此加以評論。

個別反應（表2）： 22名患者中有12名（54.5%）測得肌力改善。研究者判定11人（50.0%）改善，14名患者（63.6%）自覺改善；經訪談，13人（59.1%）步行改善，10人（45.5%）自我照顧改善。在拍攝的步態分析中，只有3名患者（13.6%）在側向傾斜、步幅和步行速度方面改善。Brooke量表在3名患者（13.6%）中改善一級；Vignos量表在1名患者中改善（4.5%，從7降到5），在3名患者中惡化一級。在6個月時，質性趨勢在7名患者（31.8%）中向上，13人不變，2人向下。作者表示，22人中有6人（27.3%）的獲益大到足以改變步態或功能量表，而且結果與肌營養不良症類型、性別或途徑無關。最佳病例不再使用拐杖，結束了復健，並回到全職工作。討論中提到一名患者下肢出現部分惡化。

安全性： 作者寫道，給藥耐受良好，「只有一名患者在最後一次給藥後出現短暫的頭痛和下背痛」（一名38歲肢帶型肌營養不良症男性，一次靜脈注射和四次鞘內注射）。表2還記錄了第二名患者（一名31歲肢帶型肌營養不良症女性）體重增加為不良事件；其他20行均為「否」。沒有報告嚴重不良事件、感染或免疫反應。論文沒有描述系統性的實驗室安全監測。

肌酸激酶、肺量計檢查、6分鐘步行測試、計時測試和北極星行走評估均未測量。

結論：

作者稱WJ-MSC是波蘭在醫院豁免下的一種合理的實驗性選擇，並將結果描述為「謹慎樂觀」，同時表示，要界定MSC在肌營養不良症中的地位還為時過早，任何效果的持續時間也未知。他們提出，旁分泌機制可能需要週期性的重複治療。

他們列出的限制為：開放、無對照的設計；沒有測量注入細胞分泌了什麼；沒有血液生物標記或標準臨床測試（6分鐘步行、起立時間、北極星）；以及短期、質性的追蹤。此外，疾病類型混雜，只納入一名裘馨氏患者和一名兒童，資格標準非常寬鬆，而且摘要中的「靜脈和/或鞘內」簡化了一個因患者而異的給藥時程。

背景資訊：

作者主張，細胞無法修正突變，但可能減輕其後果，主要是發炎（他們引用裘馨氏男孩體內TNF-alpha升高八倍、IL-6升高兩倍）。鞘內途徑的依據是許旺細胞中存在肌失養蛋白，以及印度早先一項無對照的系列研究。劑量和至少三次注射來自製造商在其他神經系統疾病方面的經驗，而不是來自肌營養不良症的資料。製造商資助了編輯支援，並僱用四位作者中的兩位；另外兩位在治療診所擔任領導職務。