自閉症譜系障礙三次重複鞘內注射異體臍帶來源間質基質細胞：1期臨床試驗：研究摘要

主要要點與發現：

在過去一年發表的研究中，這項研究與我們自閉症方案的細胞給藥方式最接近：臍帶來源的細胞以鞘內方式給予，而且不只一次。只有五名病人，它是一項安全性研究，無法顯示治療是否有效。不過論文對程序和入選條件的描述比大多數研究詳細。

目的：

確認在自閉症幼童中，間隔一個月連續三次鞘內注射異體臍帶來源間質基質細胞（UC-MSC）是否安全可行，其次是觀察行為、腦部影像、腦電圖和腦脊髓液炎症是否出現任何訊號。

方法：

這是在伊朗德黑蘭醫科大學兒童醫學中心和Roozbeh精神專科醫院進行的1期、開放標籤、單組試驗，登記號為IRCT20200217046526N3。

2022年7月至2024年1月間篩選了九十六名兒童，五名入組。他們年齡為58至72個月，五名中四名為男孩，全部為DSM-5第二級自閉症，且用藥穩定。九十六名中只有五名符合資格，反映出排除條件既長又具體：

• 年齡不在36至84個月之間
• 已知與自閉症相關的遺傳症候群（X染色體脆折症、雷特氏症、結節性硬化症、神經纖維瘤症、PTEN突變）
• 腦性麻痺診斷
• 過去六個月內有活動性癲癇
• 曾有中樞神經系統感染或炎症疾病病史
• 共存精神疾病診斷、免疫缺陷、活動性感染、惡性腫瘤或過敏疾病病史
• 曾接受任何異體組織移植

每名兒童接受固定劑量2,000萬個GMP等級UC-MSC，溶於含5%人血清白蛋白的2毫升生理食鹽水中。兒童至少禁食八小時，並以thiopental sodium（每公斤3至5毫克）靜脈鎮靜。以24號脊椎針在L3/L4或L4/L5進行腰椎穿刺，抽出三毫升腦脊髓液。一毫升留作分析，兩毫升在注入細胞後回注，讓細胞不會留在針頭的無效腔中。兒童觀察四小時，情況穩定即可出院，之後48小時有臨床醫師待命。

主要結果指標為依CTCAE v5分級的不良事件。CARS、ATEC和行為問題量表在基線及第一、二、四和六個月記錄，腦脊髓液細胞激素在每次注射前測量，腦電圖和擴散張量影像在基線和六個月時進行。父母自身的健康狀況也以GHQ-28和SF-36追蹤。由於只有五名參與者，作者沒有使用推論統計，所有結果都以個別觀察值報告。

結果：

**安全性：**沒有發生嚴重不良事件。五名兒童每一名都至少出現一次不良事件，而且事件呈現一定模式：

• 5名中5名發燒，5名中4名嘔吐，5名中3名噁心。
• 發燒在三名兒童為第1級，兩名為第2級。沒有人出現腦膜刺激徵象，例如頸部僵硬、畏光、意識改變或布魯辛斯基徵陽性。每次發作都在服用每公斤10毫克乙醯胺酚（paracetamol）後12至48小時內消退。
• **不良事件隨每次注射變得更多、更嚴重。**第一次注射的耐受性最好。
• 第四和第六個月的回診沒有任何報告，腦脊髓液培養沒有長出任何菌，也沒有出現有臨床意義的檢驗異常。

會議摘要把噁心列為第二常見事件，為5名中4名。全文報告嘔吐為5名中4名，噁心為5名中3名。本摘要依據全文。

**行為：**五名兒童的CARS總分全部下降，中位數由43（範圍30至45）降到31.5（範圍22至35），中位數變化為-26.7%。兩名兒童進入非自閉症區間，三名由重度轉為輕度至中度。大部分變化出現在第一個月內，之後分數大致持平。

在CARS各項中，變化最大的是活動量、情緒反應、視覺反應，以及物品與身體的使用。變化最小的是非語言溝通、對變化的適應、味覺嗅覺觸覺反應、模仿和整體印象。

ATEC的結果較不理想。中位數變化為-33.3%，但基線時沒有語言的兩名兒童，在言語和語言分項上幾乎沒有變化。前兩個月之後，ATEC分數不是維持不變（三名兒童），就是再次上升（兩名兒童）。行為問題量表的結果則好壞參半。自傷行為在三名兒童中改善，一名完全消失，但另一名惡化。攻擊行為在兩名中增加。刻板行為在五名中三名增加，兩名減少。

**炎症：**腦脊髓液中的促炎細胞激素在兩個月內持續下降。IL-6中位數由7.66降到2.49 pg/mL，TNF-α由3.26降到1.1 pg/mL。腦脊髓液白血球數和CRP也下降。作者指出，兒童腦脊髓液細胞激素沒有經過驗證的正常範圍，因為在倫理上不能對健康兒童進行腰椎穿刺。因此這些數值是同一名兒童前後的變化，無法與常模比較。

**腦電圖和影像：**四名兒童嘗試進行腦電圖，只有兩份紀錄可用，其餘因雜訊和不配合而無法使用。在這兩名兒童中，絕對delta波功率下降53.5%，theta波下降20.6%，alpha波上升20.2%，beta波上升65.0%。這些紀錄是在鎮靜下進行，而鎮靜本身會使腦電圖偏向較慢的頻率，因此作者認為前後比較有效，但與常模資料比較則無效。擴散張量影像沒有顯示皮質脊髓徑或扣帶束有顯著的結構重塑。

結論：

在五名兒童中，三次重複鞘內注射UC-MSC安全可行。作者表示，安全性以外的所有結果都是探索性、用於產生假說的，而不是確認性的。他們列出的限制包括：沒有對照組，因此無法把治療效果和一般發展區分開來；樣本太小，無法偵測不常見的不良事件；開放標籤設計，照顧者和評估者都知道給予了什麼；以及沒有長期追蹤。

在期待方面，他們寫道，保持平衡、以證據為基礎的觀點非常重要，「確保照顧者和相關人士有實際的期待，並保護他們不受完全治癒這類誤導性說法的影響」。

背景資訊：

討論中有兩點與這種治療相關。

第一點關於發燒。間質幹細胞的免疫原性低，但如作者所說，它們並沒有完全的免疫豁免。另一項針對間質幹細胞相關不良事件的統合分析發現，發燒是最常見的事件，在異體細胞中尤其如此，並發現在注射三次時，劑量增加十倍會顯著提高發燒的可能性。一項較早的研究發現，三分之一的病人在靜脈輸注間質幹細胞後產生新的抗HLA抗體。重複給藥的免疫學後果是尚未解答的問題之一。

第二點關於誰可能受益。作者認為，由於作用機制是免疫調節，UC-MSC最可能幫助以神經炎症為主要驅動因素的兒童亞群，而對自閉症主要來自遺傳或結構原因的兒童，幫助的可能性相對較低。他們也提到Dawson等人的研究顯示，臍帶血輸注後的改善與基線非語言智商相關，沒有智能障礙的兒童有明顯進步，有智能障礙的兒童則沒有。年紀較小的兒童反應較好。對未來的試驗，他們建議在基線時依免疫、人口學和認知特徵分層，以便事先找出可能有反應的兒童。

他們也觀察到，部分兒童的改善會逐漸消退，在細胞治療後輔以行為或職能治療也許能延長效果。他們把這一點當作有待檢驗的假說提出。