臍帶血治療腦性麻痺的更新統合分析：區分臍帶血輸注與間質基質細胞治療研究摘要

主要要點與發現：

這篇回顧來自加拿大的渥太華醫院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）和渥太華大學。它更新了這個團隊較早針對臍帶血用於新適應症的對照試驗所做的系統性回顧，並探討兩種不同的臍帶相關產品在腦性麻痺中的表現是否不同。一種是未經處理的臍帶血，以單核細胞（MNC）形式給予。另一種是間質基質細胞（MSC），在輸注前先經過培養。

研究找到十項對照試驗，其中七項合併分析了12個月時的粗大動作功能。整體結果支持治療。依產品分開後，間質基質細胞試驗顯示顯著改善，臍帶血單核細胞試驗則沒有。不過作者自己對兩個次群組差異所做的檢定並不顯著，而且「臍帶血間質基質細胞」組大多是由臍帶組織培養的間質基質細胞。解讀主要結果時，這兩點都很重要，說明如下。

目的：

更新腦性麻痺中臍帶血來源細胞對照試驗的統合分析，並比較未經處理的臍帶血單核細胞輸注與臍帶血來源間質基質細胞治療。

方法：

檢索與這個團隊較早在PROSPERO登記的回顧（CRD42016040157）一致。2024年11月5日由資訊專家檢索Cochrane、Embase和Medline，並依照PRESS指引做同儕審查。更新的檢索只限於系統性回顧和統合分析。作者稱之為傘狀回顧，用來找出他們2018年回顧（當時找到四項試驗）之後發表的對照試驗。研究並沒有直接檢索試驗。

偏倚風險以Cochrane RoB 2工具由兩人分別評估。主要分析是粗大動作功能量表（GMFM）分數從基線到12個月的變化，以隨機效應模型合併為標準化平均差，並分為單核細胞和間質基質細胞次群組。治療組和對照組的基線GMFM分數以雙尾t檢定比較。

結果：

這十項試驗發表於2013至2022年，來自南韓（三項）、中國（兩項）、美國（三項）和伊朗（兩項）。試驗規模為20至96名參與者（平均62名），總共621名患者，年齡從6個月到20歲。八項試驗使用異體細胞，兩項使用自體細胞。追蹤期為六個月到兩年。

作者歸類為單核細胞的試驗：

• Min 2013，南韓：異體臍帶血合併或不合併紅血球生成素（每公斤500 IU），單次靜脈給予，平均8.33 × 10⁷個細胞，96名孩子，6個月
• Kang 2015，南韓：異體臍帶血，靜脈和動脈內給予，中位數每公斤5.46 × 10⁷個細胞，34名參與者，6個月
• Sun 2017，美國：自體臍帶血，單次靜脈給予，每公斤1至5 × 10⁷個細胞，63名孩子，交叉設計
• Min 2020，南韓：異體臍帶血和紅血球生成素的2 × 2因子設計試驗，單次靜脈給予，平均4.8 × 10⁷個細胞，88名孩子，12個月
• Cox 2022，美國：自體細胞，單次靜脈給予，每公斤2至10 × 10⁶個細胞，20名孩子，交叉設計
• Zarrabi 2022，伊朗：異體臍帶血單核細胞，單次鞘內給予，每公斤5 × 10⁶個細胞，63名參與者，假手術對照，12個月

間質基質細胞試驗：

• Huang 2018，中國：異體臍帶血間質基質細胞，每7天5 × 10⁷個細胞、共4次，間隔3個月後重複，54名孩子
• Gu 2020，中國：異體臍帶來源間質基質細胞，在第0、7、14和21天靜脈給予，4.5至5.5 × 10⁷個細胞，40名孩子
• Amanat 2021，伊朗：臍帶組織間質基質細胞，單次鞘內給予，2 × 10⁷個細胞，72名參與者，假手術對照
• Sun 2022，美國：開放標籤試驗，把孩子隨機分配到單次靜脈給予異體臍帶血（10 × 10⁷個細胞），或在第0、3和6個月三次靜脈給予臍帶組織來源間質基質細胞（2 × 10⁶個細胞），91名孩子

在621名患者中，440名（71%）參加的是給予臍帶血單核細胞的試驗。

偏倚風險： 五項試驗整體被評為低風險，五項有些疑慮。疑慮大多在第5領域（報告結果的選擇），這五項試驗都受影響。沒有試驗被評為高風險。

報告的結果指標： 所有試驗都報告了GMFM變化，但只有六項報告12個月或更久的追蹤。五項使用了兒童失能評估量表（Pediatric Evaluation of Disability Inventory），十項中有九項至少使用了一種影像檢查方法。在報告擴散張量影像的七項試驗中，有三項發現治療組孩子的分數非等向性增加。影像和GMFM以外的結果指標差異太大，無法合併。

12個月時的GMFM： 合併分析了七項試驗中的九個組別，介入組239名患者、對照組197名。Min 2013和Kang 2015因只追蹤到六個月而被排除，另有一項研究因缺少對照組原始資料而被排除。Min 2020中只接受紅血球生成素的組別也沒有納入。在納入的試驗中，治療組和對照組的基線GMFM分數沒有顯著差異。

• 所有試驗：標準化平均差0.5828（95% CI 0.19至0.98），p = 0.004
• 臍帶血單核細胞次群組：0.3225（95% CI -0.19至0.84），p = 0.22
• 間質基質細胞次群組：0.9192（95% CI 0.33至1.50），p = 0.002

比較兩個次群組的檢定為p = 0.13，並不顯著。內文沒有提供合併分析的異質性統計值。從個別試驗來看，作者報告單核細胞試驗中有1項、間質基質細胞的4項試驗中有3項本身就發現顯著效益。

劑量和年齡： 沒有發現細胞劑量與結果之間有統計上顯著的關係，作者表示試驗數量少，使這項分析很困難。無法分析給藥途徑。在依年齡報告結果的兩項試驗中，有一項發現3歲以下孩子的結果較好。

安全性： 這篇回顧沒有收集或分析不良事件。

結論：

作者的結論是，根據12個月時的GMFM變化，臍帶血來源細胞，尤其是臍帶血間質基質細胞，可能對腦性麻痺孩子有益，而臍帶血單核細胞的效益較不明確。他們呼籲進行更大型、設計一致、使用動作功能以外標準結果指標，並且追蹤遠超過12個月的隨機試驗。他們認為來自臍帶血和其他組織的間質基質細胞應優先研究。

作者列出的限制包括：檢索可能遺漏試驗或未以英文發表的試驗；Huang 2018是明顯的離群值，可能使間質基質細胞的結果偏高；患者年齡差異；大多數試驗在北美以外、在不同法規下進行；以及沒有區分臍帶血和臍帶組織來源的細胞。

從全文可以看出更多限制：

• 次群組比較不顯著（p = 0.13），因此資料並沒有顯示間質基質細胞優於臍帶血單核細胞。但內文仍把這個結果解讀為兩者可能有不同的效果。
• 儘管標示為「臍帶血間質基質細胞」，Gu 2020使用的是臍帶來源間質基質細胞，Amanat 2021和Sun 2022使用的是臍帶組織間質基質細胞。只有Huang 2018使用來自臍帶血的間質基質細胞，而這正是作者稱為離群值的試驗。
• 合併分析只建立在七項試驗上。Sun 2022沒有未治療的對照組，它的兩個治療組是與同一個比較組比較（表3中的25名孩子）。
• 只從回顧文章中尋找新試驗，可能遺漏了尚未被任何回顧納入的對照試驗。
• 論文有些地方前後不一致。它先說有六項試驗報告12個月追蹤，後來又說八項。因缺少對照資料而被排除的研究，所附的參考文獻指向一篇與間質基質細胞相關、但不相干的回顧。先前的回顧在一處標為2018年，在另一處標為2019年。
• 各試驗在劑量、途徑、輸注次數、年齡範圍和復健使用上差異很大，而且沒有評估安全性。

Allan醫師聲明他是加拿大血液服務機構（Canadian Blood Services）幹細胞部門的有給職顧問。沒有聲明其他利益衝突。

背景資訊：

臍帶血單核細胞在給予前不經過實驗室擴增。間質基質細胞則要在培養中擴增，才能得到足夠數量和純度的細胞，而這類產品應如何鑑定，目前仍在建立共識。作者引用的研究顯示，臍帶血間質基質細胞在體外增殖較快，免疫原性也比骨髓或脂肪間質基質細胞低，因為它們被活化時很少表現HLA-DR。一般認為這兩種產品主要是透過細胞激素和生長因子發揮作用，支持受損大腦的修復並減少炎症。

作者把他們的發現與2025年臍帶血單核細胞輸注的個別參與者資料統合分析比較；那項分析報告12個月時GMFM-66平均增加1.42分（基線為41.9分），並有劑量反應關係。他們也與2025年一篇間質基質細胞治療的範疇性回顧比較，該回顧在五項對照研究中發現顯著效果。他們認為兩者都與自己的分析一致。這兩篇在本網站上都有另外的摘要。